临床医学论文-脾神经对脾脏免疫功能调控的研究进展.doc

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1、临床论文-脾神经调节脾脏免疫功能的研究进展【关键词】神经；脾脏；免疫脾作为全身最大的外周淋巴器官，具有复杂的结构和功能。

2、近年来，对脾脏免疫功能的研究越来越深入，尤其是神经对脾脏免疫调节的研究取得了很大进展。

现将综合文献综述如下。

3、脾神经的结构特点支配脾脏的神经主要是腹交感节后纤维，富含去甲肾上腺素传出神经纤维和胆碱能神经纤维，从脾门随脾动脉进入脾脏。

4、脾交感神经不含传入神经纤维，但几乎是无髓和传出的雪旺细胞神经束。

目前尚未发现副交感神经支配。

5、DeVries等分析了牛脾脏交感神经轴突膜的分子结构，表明其轴突膜主要由5种分子量为40130da的多肽组成，脂类占干重的4%，主要以胆固醇和鞘磷脂形式存在，与周围神经系统轴突起源的轴突膜结构一致。

6、Felten等利用酪氨酸羟化酶免疫组织化学染色发现，酪氨酸羟化酶阳性神经纤维不仅分布于脾脏的被膜和小梁，还分布于T细胞区和边缘区。

7、电镜显示部分脾淋巴细胞与神经末梢直接接触，一个淋巴细胞可与多个神经末梢接触，甚至被神经末梢包围。

8、在神经末梢与淋巴细胞的接触部位，两者之间的间隙小于突触间隙，淋巴细胞细胞膜增厚，似形成特化结构。

提示神经末梢和淋巴细胞之间可能存在突触化学传递。

Schimdtova等人通过在同一组织切片上进行双重重组染色发现，在雉鸡中央脾动脉周围同时存在还原型辅酶-脂氧合酶(NADPH-黄递酶)和乙酰胆碱酯酶(ACHE)阳性神经细胞，在红髓和脾被膜中仅发现ACHE阳性神经纤维。

杨红等人证实，成年小鼠脾脏血管周围及红髓和白髓淋巴细胞之间广泛存在生长相关蛋白(GAP-样免疫反应神经纤维，脾脏的免疫反应由结核菌素衍生蛋白诱导。

结果表明，与对照组相比，不仅中央动脉周围有较多的神经纤维，动脉周围淋巴鞘外层、边缘区和红髓也有较多的神经纤维。

说明脾脏的神经纤维在结构和功能上处于不断重塑的过程中，这与机体的不断刺激、免疫系统和神经内分泌系统的不断刺激、功能的协调、反应和调节有关。

有报道称老年大鼠脾脏神经纤维密度降低，说明脾脏神经纤维密度与脾脏免疫功能呈正相关，似乎可以解释这一点。

这些结果深刻揭示了神经系统调节脾脏免疫功能的结构基础。

2神经递质的性质、贮存和释放脾脏交感神经末梢与脾脏组织的连接处属于化学突触，其中有一种特殊的细胞器突触小泡，按其大小和电子密度可分为大致密颗粒小泡、小致密颗粒小泡和亮小泡，是贮存神经递质的场所。

神经递质是神经系统和免疫系统的耦合剂。

已知脾脏交感神经末梢释放的递质主要有去甲肾上腺素、肾上腺素、神经肽Y等。

洛维塞蒂认为，与这些递质相关的蛋白质酪蛋白a、酪蛋白b和NESP55(一种新的类酪蛋白)在脾触过程中逐渐降解为小分子多肽，最终形成胞吐机制释放的递质。

此外，在研究了神经分泌蛋白和膜蛋白在脾交感神经亚细胞器中的分布后，作者发现NESP血管紧张素和胺载体VMAT2仅存在于大致密颗粒小泡中，而接触过程的短棒同时分布于大致密颗粒小泡和亮小泡中，而SNAP-突触融合蛋白和N型及L型Ca2+离子通道蛋白存在于特殊类型的亮小泡中，这表明神经末梢释放的神经递质是基于而胺载体只存在于大致密颗粒的囊泡中，提示小致密颗粒囊泡的形成可能需要重新利用大致密颗粒囊泡的膜成分。

但也有人认为脾神经末梢的两个独立的分泌通道接触小泡和致密颗粒小泡是由轴突内质网分化形成的。

至于神经末梢肿胀释放的重要递质去甲肾上腺素，Depotter等人认为它以两种形式存在:神经末梢中的大致密颗粒小泡和小致密颗粒小泡。

前者含有多巴胺-羟化酶和可耐受的多巴胺-羟化酶，后者不含可溶性羟化酶，而神经肽只存在于大的致密颗粒小泡中。

多巴胺-羟化酶和去甲肾上腺素的释放在一定范围内随刺激频率的增加而增加，而神经肽的释放则相应降低1020倍。

对犬脾交感神经的进一步观察表明，当刺激频率在2hz20hz之间时，去甲肾上腺素和神经肽Y的释放随刺激强度的增加而增加。

反复刺激后，肾上腺素和神经肽Y的释放分别下降5%和11%，去甲肾上腺素只能以细胞外方式从大的致密颗粒小泡中释放出来。

不难看出，接触过程中神经递质的储存部位和释放途径存在差异，这可能与实验动物的种类和实验方法有关。

中枢神经系统调节脾神经的电生理学。

脾脏的交感神经是中枢神经系统和免疫系统之间的重要纽带。

中枢神经系统对脾脏交感神经的作用直接影响脾脏免疫功能的表现。

一般认为，增强脾脏交感神经的电生理活性可以抑制脾脏的免疫功能，反之，则可以增强脾脏的免疫功能。

舒等将甲硫氨酸脑啡肽(阿片样物质)注入大鼠第三脑室，可显著增强脾交感神经的电生理活动。

注射IFN-2具有相同的效果，并且可以被阿片受体阻断剂纳洛酮逆转。

因此，这种作用可能是由中枢神经系统中的阿片受体介导的。

也说明了IFN-2作为一种免疫反应产物，不仅直接参与免疫反应，而且通过其对中枢神经系统的反馈来调节免疫反应的产生和强度。

第三脑室注射IL-2可抑制脾交感神经的电生理活动，这种作用也可被纳洛酮逆转。

上述结果表明，第三脑室附近的阿片受体在脾交感神经的电生理活动中起着重要的调节作用。

此外，静脉注射细菌内毒素脂多糖还可增强脾交感神经的电生理活动，缩短其潜伏期。

如果提前给予前列腺素合成抑制剂吲哚美辛，效果会明显减弱或消失。

将前列腺素2直接注入第三脑室也能迅速增强脾交感神经的电生理活性，这表明脂多糖通过中枢前列腺素合成的中间环节增强了脾交感神经的电生理活性，这表明第三脑室周围的结构受到前列腺素刺激对脾交感神经电生理活性的影响。

这部分解释了细菌炎症反应和免疫反应之间的关系。

静脉输注精氨酸和赖氨酸可抑制脾交感神经的传出冲动。

Niijima等人推测，门内的化学感受器感受到刺激，然后通过肝迷走神经将信号传递到下丘脑，再由下丘脑发出指令，抑制脾脏交感神经的电生理活动，从而提高脾脏免疫力。

这可能是氨基酸增强免疫力的重要神经调节机制之一。

因此，中枢神经系统主要围绕第三脑室和下丘脑调节脾交感神经的电生理活动。

脾神经对脾脏免疫功能的调节许多实验证实，脾交感神经对脾脏免疫功能的影响主要表现在调节脾脏血流量和脾脏免疫细胞功能两个方面。

Roagusch的研究结果表明，低剂量脂多糖可刺激机体产生内源性IL-1作用于脾交感神经节后水平，抑制脾交感神经兴奋引起的收缩，从而增加脾脏血流量，提高脾脏免疫功能。

作者直接静脉注射亚剂量(非发热剂量)的IL-1也能显著增加脾脏血流量，而骨骼肌血流量无变化。

切除脾脏交感神经后，这种作用完全消失。

结果很好地支持了脾血流灌注增加是由于脾神经受抑制和血管张力降低所致的观点。

MacNeil还记录了脾交感神经的电生理活性和内毒素之间存在剂量依赖性关系。

内毒素剂量越大，脾交感神经的电生理活动强度越高，潜伏期越短，脾脏的血液灌注量越低，肾交感神经的反应越弱，说明脾交感神经对内毒素更敏感，能迅速调节脾脏的血流，从而能表现出相应的免疫反应。

贝塞多夫斯基在切除脾交感神经后向腹腔内注射绵羊红细胞，观察到脾脏中抗体形成细胞的数量明显高于对照组。

用特异性较高的6-羟基多巴化学性切除交感神经后，用绵羊红细胞致敏，得到同样的结果。

Wiliams等人给新生小鼠腹腔注射6-羟基多巴胺，然后腹腔注射绵羊红细胞。

他们还发现脾脏中抗体形成细胞增多，这可能是由于交感神经切除后c-GMP增多，影响Ts细胞的分化或抑制其活性，或增强TH细胞的活性。

Okada等人切除大鼠双侧颈交感神经后4周，脾脏中NK细胞的活性显著下降。

如果在去除脾脏的神经支配后切除颈交感神经，脾脏中NK细胞的活性没有明显变化，说明脾脏交感神经可以抑制NK细胞的活性。

但Jonsdottri去除了长期体育运动后小鼠脾脏的神经支配，发现脾脏中NK细胞的活性没有影响。

因此，脾脏交感神经对脾脏免疫细胞活性的调节及其机制需要进一步深入细致的研究。

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