临床医学论文-脑出血的病理生理临床探讨.doc

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1、临床论文-脑出血的病理生理【关键词】脑出血【摘要】脑出血的病理生理机制是近年来的研究热点。

2、以往认为活动性脑出血是一次性的，脑出血后血肿压迫微循环是脑组织损害的主要原因。

3、但目前多数学者认为脑出血患者发病后持续出血，可导致病情早期恶化。

4、脑出血后血肿分解释放的许多活性物质对脑组织有不良影响，可表现为局部脑血流和代谢的改变、脑水肿、血脑屏障的损害和脑细胞的毒性损伤等。

5、【关键词】脑出血；病理学；脑水肿；凝血酶脑出血的发病率、病死率和致残率高。

目前临床上除了传统的脱水药物外，治疗手段很少。

6、希望对脑出血病理生理机制的进一步研究能为临床治疗提供新的依据和方法。

7、本文综述了对脑出血后脑内血肿病理的再认识，特别是局部脑血流量的改变、脑水肿、血脑屏障的改变和脑细胞的毒性损伤。

8、1对脑内血肿病理作用的再认识以前认为活动性脑出血多为一次性，很少持续超过1小时。

现在发现发病1小时后出血仍可持续。

Brott等1报道脑出血后24小时内至少有38%的患者血肿扩大，且多数出现在34小时。

少数在病后214天内加重的患者也是由血肿扩大引起的2因此脑出血发病后仍有出血，血肿扩大多与病情有关，尤其是早期病情加重3血肿继续扩大多在以下情况:(年龄较轻；(病变较深，如丘脑、壳核、脑干；(高血压尚未得到有效控制；(突发性过度脱水的治疗；(患病前服用阿司匹林或其他抗血小板药物；(不规则血肿过去认为脑内血肿本身引起的脑损伤压迫了周围脑组织的微循环，导致脑缺血和血肿周围水肿。

但目前认为除了血肿本身的占位性损害外，还有血液循环障碍、代谢紊乱(如酸中毒)、血管舒缩麻痹、血脑屏障受损、血液分解产物释放多种生物活性物质等对脑组织的其他损害。

有学者用50l微球囊膨胀模型研究了单纯占位效应引起的缺血性改变，发现远区缺血性损害明显小于注射相同血容量的脑出血模型，说明血液分解释放的各种活性物质对脑组织有不良影响。

2局部脑血流量变化的实验研究表明，出血后血肿周围组织的血流量可出现短暂下降，下降程度与血肿大小呈正相关。

在出血量相同的情况下，局部脑血流量(rCBF)一般随时间而降低。

脑出血后虽有缺血，但梗死的发生取决于缺血的程度和持续时间。

实验表明，猴在梗塞前23小时脑血流量降至1012ml/(100gmin)，但当血流量为25ml/(100gmin)时，即使持续很长时间也不会发生梗塞3，脑出血后脑血流量的变化均在1520ml/(100gmin)的缺血性损伤阈值以上，且均已在4小时内。

所以脑出血后局部组织缺血的程度和时间不足以造成缺血性损伤。

3脑水肿以前认为脑出血后血肿压迫微循环可引起周围组织缺血，在脑出血后水肿的产生中起主要作用。

最近的研究更多地集中于局部血肿在脑出血后脑水肿形成中的作用。

血肿释放的一些活性物质或血液本身的成分可能是脑水肿的物质基础。

发现大鼠脑内注射全血和阳性脑脊液产生的水肿更为显著，说明脑出血后脑水肿与血肿本身的关系更为密切。

1凝血酶近年来，在脑出血后脑水肿发生机制的研究中，凝血酶成为人们关注的焦点。

凝血酶可以诱导脑水肿的形成，而凝血酶抑制剂可以阻止凝血酶诱导的脑水肿的形成。

因此，凝血酶被认为是脑出血后脑水肿形成的重要物质461996年，Kevin在动物实验中发现，将全血或含凝血酶原复合物的血浆注射到大鼠基底节内，可诱发脑水肿，而将同样的未凝固血浆或凝固后产生的血清注射到大鼠脑内，则不能诱发脑水肿。

另一方面，如果在全血中加入特定凝血酶抑制剂水蛭素，进行同样的实验，则不会出现脑水肿。

因此，凯文认为凝血酶在脑出血后脑水肿的形成中起着重要作用5同年，Lee等人用类似的方法证实了另一种凝血酶抑制剂-NAPAP可以减轻脑内血肿边缘的脑水肿，而-NAPAP不能改变血凝块的实际体积，这表明凝血酶本身的化学刺激大于血凝块的机械压缩。

凯文在1997年的研究中发现，向脑组织注射凝血酶可以破坏血脑屏障。

他的实验还表明，脑出血血块产生的凝血酶可以破坏脑细胞。

这些结果表明，凝血酶对神经细胞的毒性作用和对血脑屏障的破坏可能是脑出血后脑水肿的重要机制之一。

研究表明，脑和脊髓组织中存在大量的凝血酶结合位点，低浓度凝血酶可保护脑细胞，高浓度凝血酶可损伤脑细胞7。

Xi等8在1999年发现，低浓度凝血酶可以保护神经细胞，大鼠尾状核注射大剂量凝血酶后，用小剂量凝血酶预处理可以减轻脑水肿，这可能与热休克蛋白27(HSP的表达有关。

因此，凝血酶本身以及凝血过程中产生的一系列物质是脑出血早期引起脑水肿的重要因素。

临床资料显示，脑出血后凝血酶从血块中释放出来的时间持续2周左右，与脑出血后脑水肿的时间一致，也说明凝血酶是脑出血后脑水肿的主要原因。

水蛭素是凝血酶的特异性抑制剂，理论上可用于临床治疗。

目前，水蛭素肽已进入临床试验阶段。

2最近对血红蛋白的研究表明，向大脑中注射浓缩血细胞或红细胞不会产生明显的水肿。

1998年，Xi等人9通过动物实验研究了红细胞对自发性脑出血后脑水肿形成的影响。

他们将全血、红细胞压积、红细胞溶解、大鼠血红蛋白和凝血酶分别注入大鼠右侧基底节，然后在不同时间处死大鼠，检测脑组织含水量和盐离子含量。

结果表明，注射溶解红细胞后24小时出现明显的脑水肿，注射血红蛋白可以模拟这种脑水肿的形成，注射凝血酶后2448小时出现脑水肿高峰，注射浓缩红细胞3天后脑组织含水量增加10因此，血红蛋白、ADP等红细胞的含量在脑出血后脑水肿的中后期起着重要作用。

3血浆蛋白1996年Wagner等11观察到，猪脑叶出血后1小时，血肿周围脑组织含水量比对侧高10%，血肿周围区域血清蛋白免疫活性很强。

此时血管中的伊文思蓝尚未进入脑组织，提示血脑屏障完好。

该结果表明，来源于血肿的血浆蛋白在血肿周围的白质中积聚，并在脑出血后迅速引起脑水肿。

4其他影响因素1998年Winking等12连续观察12例脑出血术后患者和5例保守治疗患者，检测治疗前后尿中半胱氨酸白三烯(cys-LT)代谢物，发现cys-LT含量与血肿周围脑组织含水量显著相关(P1998年，Mayer等13用SPECT观察脑出血急性期血肿边缘脑血流量的变化，发现脑水肿形成早期脑血流量低，但72小时内恢复正常，血肿边缘缺血再灌注的初始程度影响脑水肿的程度。

这提示血肿边缘缺血的高峰期是出血后早期，再灌注损伤是血肿边缘水肿的发病机制之一。

4对血脑屏障的影响血肿形成24小时后，同侧大脑半球血脑屏障通透性明显增加14在正常动物体内注射凝血酶可在相同程度上破坏血脑屏障，提示凝血酶在血脑屏障破坏中起直接作用。

血屏障通透性明显增加，可明显增加脑水肿液体，加重脑水肿。

单个内皮细胞的超微结构研究表明，凝血酶以剂量依赖的方式增加通透性15不同组织的内皮细胞对凝血酶的反应不同，极低浓度的凝血酶可显著改变脑内皮细胞的形态16凝血酶破坏血脑屏障的确切机制尚不清楚。

最近的研究表明，脑血管内皮细胞缺乏致密的凝血酶受体，因此它可能与受体介导的途径没有明显的关系17另外，脑出血后4小时可出现脑水肿，但此时血脑屏障的破坏并不明显。

因此，脑出血后早期脑水肿的形成与凝血酶对血脑屏障完整性的影响无关。

5对大鼠脑细胞的毒性损伤，尾状核rCBF在注血后10分钟下降，3小时后恢复至接近正常甚至略超灌注。

此时病理检查显示仍有缺血性损伤的形态学改变。

Matz等18研究了rCBF与病理改变的关系，证实脑缺血损伤的形态学改变并未因rCBF的恢复而改善，因此，脑出血后血肿周围的脑细胞损伤可能与血液成分有关。

研究证实，脑损伤是脑血流量和脑代谢率下降的共同结果，两个参数的任何一个失调都会导致脑损伤。

出血量在50ml左右的脑血肿，凝血酶的直接毒性主要表现为影响代谢而不是降低血流量引起的细胞损伤。

最近Vaughan等19证明了小剂量的凝血酶可以保护脑细胞，激活神经元和胶质细胞上的凝血酶受体，防止细胞凋亡，但稍大剂量的凝血酶会损伤脑细胞。

脑出血后最初的脑损伤和水肿表现为血流量减少引起的代谢紊乱，这种代谢紊乱是由血肿中的凝血酶扩散入脑引起的，代谢紊乱导致脑组织缺血性坏死，即使脑血流量高于脑缺血的一般临界水平。

研究人员认为，早期脑水肿是由直接细胞毒性引起的。

这种毒性作用可能通过凝血酶激活的细胞毒性受体或酶原传递，导致其他神经元和神经细胞突起通过轴突和树突收缩，导致细胞损伤20凝血酶对脑细胞的毒性损伤还会导致脑细胞的电生理异常。

尽管近年来对脑出血病理生理机制的研究，揭示了脑出血所致脑损伤的病理过程，明显改善了脑出血的治疗现状，但脑出血的病理生理机制十分复杂，对其认识有待进一步深化。

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