临床医学论文-脊髓P物质在电针镇痛中作用的研究进展.doc

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1、临床论文-脊髓内P物质在电针镇痛中的研究进展【摘要】脊髓内P物质是伤害性传入神经末梢释放的兴奋性递质，不仅能传递疼痛信息，还具有镇痛作用。

2、脊髓水平电针参与疼痛控制，而脊髓水平电针可能通过内源性阿片肽抑制SP而产生镇痛作用。

3、本文系统综述了近十年来脊髓P物质参与疼痛控制及其在电针镇痛中作用的研究现状。

4、【关键词】P物质；脊髓；电针；P物质(SubstanceP，SP)，发现的第一个神经肽，广泛分布于中枢和外周神经系统，在各种组织中表现出多种生物学效应。

5、脊髓中的P物质不仅能传递疼痛信息还具有镇痛作用，在脊髓水平参与疼痛的调节。

电针镇痛原理的研究表明，电针可以抑制脊髓水平有害信息的传入。

近年来，越来越多的研究者关注脊髓P物质在电针镇痛中的作用。

SP在脊髓疼痛机制中的分布、起源和作用都在脊髓中。

6、SP阳性神经细胞体仅出现在脊髓背角，而SP免疫反应纤维可分布于脊髓灰质的各个部位。

7、神经细胞体和无髓纤维中也有大量SP，主要集中在神经末梢的突触体中。

8、脊髓内SP的来源主要有三种:1伤害性初级传入神经末梢(背根神经节至脊髓的通路)的释放和持续的外周伤害性刺激如电、热和化学等，均可引起脊髓背角P物质的释放显著增加。

胡兴国等1发现大鼠左后爪足底切开可增加同侧脊髓背角P物质样免疫反应。

夏志群等2发现，大鼠右后足注射甲醛2h后，脊髓背角、层SP免疫反应物质表达明显增强。

王显玉等3发现甲醛致痛兔脊髓背角SP含量降低可能是由于甲醛刺激时脊髓背角初级传入纤维和终末释放SP，而SP合成缓慢且无重吸收导致脊髓内SP含量降低。

周岳等4观察到兔脊髓背角SP含量在损伤侧明显高于正常组和非损伤侧，尤其是炎症损伤组明显高于机械损伤组。

辣椒素排空P物质后，实验动物对有害化学物质和温度刺激的痛阈增加；外源性SP刺激感觉神经后可模拟某些效应。

鞘内注射SP不仅能降低痛阈，还能诱导脊髓中c-fos的表达，SP还能增强甲醛引起的疼痛反应和c-fos表达，而这些作用可被拮抗SP类似物所抵消或部分抵消。

这些实验表明，SP是伤害性传入神经末梢释放的兴奋性递质，参与脊髓内伤害性信息传递并引起疼痛。

2脑干下行通路释放(高位下行通路至脊髓)Yasphal等于1982年发现，将P物质注入大鼠蛛网膜下腔，1分钟内产生强烈的致痛作用，510分钟后表现出镇痛作用，并可被纳洛酮逆转。

后来发现P物质可以引起中脑导水管周围灰质内脑啡肽的释放产生镇痛作用。

此后，DoraChu等人用对氯苯丙氨酸抑制5-羟色胺的合成后，刺激中缝大核仍能抑制脊髓背角的伤害性反应，并可被事先引入的P物质的拮抗作用所阻断，表明下行通路的P物质可能参与了脊髓背角伤害性反应的抑制。

闫国平等5延髓腹侧端外侧网状核内微量注射SP产生30分钟的镇痛作用。

由于外侧网状核在痛觉下行抑制中起重要作用，提示可能存在SP激活的外侧网状核下行抑制通路。

实验表明，阿片受体阻断剂纳洛酮阻断了吗啡的镇痛作用，也阻断了脊髓内P物质含量的增加，表明吗啡通过阿片受体调节脊髓内SP含量。

全身应用吗啡可能激活脑干缝-脊髓内的P物质神经元，初级感觉传入神经纤维的突触前末梢上存在阿片受体，可接受吗啡的作用，增加脊髓内P物质含量，导致痛觉传导阻滞而镇痛。

Yajiri等6利用脊髓薄片全细胞电压钳记录技术发现，内吗啡肽可以剂量依赖性地阻断电刺激A纤维诱发的兴奋性突触后电流(EEPSSCS)。

而在脊髓背角浅层，大部分含SP的初级传入末梢表达阿片受体，提示内吗啡肽可能通过作用于脊髓背角浅层的阿片受体来调节初级传入纤维末梢释放SP。

3脊髓浅层固有的P物质释放神经元，但这些神经元的神经末梢主要与腹角运动神经形成突触联系，参与运动功能的调节。

2脊髓内P物质在针刺镇痛中的作用以上证据充分证明脊髓内SP参与脊髓痛信息的传递和脊髓内的镇痛作用。

因此，了解电针在镇痛过程中对脊髓内P物质的影响是非常重要的。

王等7观察了电针夹脊穴对佐剂性关节炎大鼠脊髓P物质样免疫反应的影响，发现电针夹脊穴可抑制佐剂诱导的脊髓SP释放，增加SP储存。

朱等8发现，炎症痛大鼠电针后，患侧脊髓背角SP表达明显下降。

杜等9观察了各种针刺方法对实验性关节炎家兔痛阈和脊髓内SP含量的影响，发现电针组痛阈和SP含量增加最为明显。

柯青等10发现，电针镇痛时腰髓肿胀区SP释放减少，储存增加，其机制与针刺激活脊髓水平阿片肽和针刺激活脑干下行抑制系统有关。

实验证明，电针超极化脊髓-颈束神经元产生突触后抑制，电针的突触后抑制抵消SP的突触后兴奋。

电针的突触后抑制作用与脊髓脑啡肽密切相关，使用脑啡肽拮抗剂可以逆转电针的镇痛作用。

李春元等11观察到针刺圆跳、阳陵泉引起腓神经反向C波增加，表明传入C纤维末端去极化，兴奋性增加，这是突触前抑制的基础。

而荷包牡丹碱(GABA拮抗剂)、纳洛酮和SP抗血清能明显抑制这种针刺效应。

提示GABA、内源性阿片肽和SP都参与了针刺突触前抑制的调节。

这表明突触前也存在电针抑制SP释放的机制。

针刺可以激活脑啡肽神经元释放脑啡肽，抑制突触前细纤维末梢释放SP。

虽然脑啡肽神经元和初级传入末梢之间的轴-轴联系在形态学上尚未发现，但它可能通过非突触相互作用影响靶细胞。

崔等12用生化和生化药理学方法研究脑干和脊髓P物质在针刺镇痛中的作用。

用放射免疫法测定中枢SP含量的变化，发现在电针镇痛过程中，大鼠下丘脑P物质明显减少，脑干和腰髓P物质增加。

这一结果提示，在电针镇痛有效时，大鼠脑干下部SP释放较快，而脑干和腰髓P物质释放减少，贮存增加。

当5-羟色胺被对氯苯丙氨酸耗竭，或向池内注射5，7-二羟色胺破坏脑干以下5-羟色胺终末时，电针的镇痛作用被消除，脑干和腰髓内P物质明显减少。

结果表明，痛信息的传递和脑干、脊髓内SP参与针刺镇痛是由脑干内5-HT的下调抑制所调节的。

詹等13观察了电针足三里后大鼠尾壳核、杏仁核、下丘脑室旁核、下丘脑前部区和中脑导水管周围灰质内P物质表达的变化，发现电针可增加脑内上述部位P物质的表达。

脑内SP一方面通过释放作用于其他核团，另一方面通过下行纤维作用于脊髓。

此外，电针引起脊髓内P物质释放的增加或减少也与电针频率有关。

沈尚尚14发现电针有效大鼠脊髓灌流液中sp-ir在2Hz电针组刺激期略有下降，在4Hz电针组保持不变，在100Hz和2/15Hz电针组显著升高，在15Hz电针组刺激期升高最多。

同时还观察到电针无效大鼠脊髓液中sp-ir无变化。

这提示sp-ir释放与电针镇痛之间存在因果关系。

进一步研究表明，脊髓蛛网膜下腔注射非肽类SP受体拮抗剂CP96345和RP67580，可阻断中频、高频、变频电针镇痛。

注射阿片拮抗剂纳洛酮阻断低频和中频刺激后sp-ir含量的变化结果提示脊髓sp-ir的释放在低频时减少，而在中频、高频和变频时增加，有利于镇痛反应的实现。

认为中高频组P物质增加可能是由于脊髓内脑下行P纤维释放的P物质增加，促进脑啡肽释放而引起镇痛，而低频组P物质减少可能是由于低频电针引起脑和脊髓内脑啡肽释放，抑制初级传入神经末梢释放P物质进行镇痛。

8100Hz范围内的外周电刺激可明显增加大鼠脊髓灌注液中SP含量，最佳值为15Hz，猫类似实验最佳值为16Hz。

如果频率降低到2Hz，脊髓灌流液中SP的含量会减少50%而不是增加，这可能是由于2Hz引起脑啡肽的释放，进而抑制SP的释放15阮怀珍等16进一步从细胞和分子机制研究了电针夹脊穴对鞘内注射P物质引起的痛反应和大鼠脊髓c-fos原癌基因蛋白表达的影响，发现大鼠鞘内注射SP后立即高频和低频电针40分钟，可使痛阈升高，1小时后免疫组织化学染色显示SP诱导的脊髓c-fos表达明显下降。

电针前鞘内注射纳洛酮，可部分逆转电针的对抗作用。

王瑞辉等17发现电针可以抑制佐剂性关节炎诱导的脊髓原癌基因C-fos的表达。

推测电针可能通过内源性阿片肽抑制SP而产生镇痛作用。

近年来，电针在慢性病理性疼痛中的作用越来越受到重视。

慢性炎症性疼痛是一种常见的病理性疼痛，与中枢敏化和突触可塑性的改变有关18。

兴奋性递质谷氨酸和P物质在慢性炎性疼痛的形成和维持中起重要作用19Villi等人发现经皮电针可降低背根神经节慢性压迫大鼠相应腰段脊髓内胶质纤维酸性蛋白和5-羟色胺阳性神经元的激活率20，而胶质纤维酸性蛋白常被用来标记星形胶质细胞。

研究表明，脊髓中的星形胶质细胞在SP刺激下明显激活，致炎性痛因子TNF-和IL-1的分泌增加，表明外周慢性疼痛可能通过致痛递质SP介导的星形胶质细胞激活而引起脊髓中枢神经系统的炎性痛21，22李习安等23发现，电针还能显著抑制甲醛致痛大鼠的自发痛行为反应，减轻甲醛引起的局部炎症反应，显著逆转炎性痛病灶局部表皮、真皮和皮下组织P物质阳性神经纤维和IL-1阳性细胞免疫反应性的增强。

说明电针可能通过抑制炎性痛灶局部感觉神经末梢的合成，释放SP和IL-1而发挥抗炎镇痛作用。

朱等24发现鞘内注射芬太尼联合电针可降低慢性炎症痛大鼠的痛敏评分、脊髓谷氨酸含量和SP表达，且效果较两者单独作用更显著。

说明鞘内注射芬太尼加强了电针的镇痛作用，针药结合减轻了慢性炎症痛引起的中枢敏感化。

综上所述，P物质在脊髓水平对疼痛的调节起着双重作用。

它不仅传递伤害性信息，产生疼痛，还具有镇痛作用。

但不同频率的电针可以增加或减少脊髓内P物质的释放，有利于镇痛反应的实现。

其机制不仅与针刺激活脊髓水平阿片肽有关，还与针刺激活脑干下行抑制系统有关，其确切机制远未揭示。

同时我们知道，针刺镇痛是一个发生在体内从外到中枢的综合过程，涉及神经、内分泌、免疫等多种因素的相互作用。

P物质在这一过程中的作用不是孤立的，而是与神经系统和其他递质相互作用，相互作用。

随着免疫组织化学技术、分子生物学技术和膜片钳技术的应用，我们将对P物质在针刺镇痛中的作用有更深入的了解，为针灸临床研究和疼痛治疗提供理论依据。

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