临床医学论文-脂质代谢紊乱与肾损害的研究进展.doc

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1、临床论文-脂质代谢紊乱与肾脏损害的研究进展【关键词】脂质代谢紊乱与肾脏疾病密切相关，不仅是许多原发性或继发性肾脏疾病的共同临床表现，而且参与肾脏疾病的发生发展1，脂质调节可以减轻和减缓肾脏损害的进展。

本文就脂代谢紊乱对肾脏的损害作一简要综述。

2、1血浆脂蛋白血浆脂蛋白是由胆固醇、甘油三酯、磷脂和载脂蛋白组成的大分子复合物。

3、根据脂蛋白密度的不同(甘油三酯多的密度低，甘油三酯少的密度高)，分为五类，分别是乳糜微粒(cm)、极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(VLDL)。

4、VLDL)、中间密度脂蛋白(IDL)和高密度脂蛋白(HDL)此外，还有一种脂蛋白(a)lipoprotei(a)，LP(a)，其化学组成与LDL相似，载脂蛋白(apo)主要分为apoA、B、C、D、e五类。

5、乳糜微粒的主要成分是甘油三酯，载脂蛋白含量较低，主要是apoBapoA和apoC。

氯米龙是肠道吸收甘油三酯的主要载体。

6、VLDL和LDL的主要成分也是脂质，主要是胆固醇，载脂蛋白主要是apoBapoC和ApoE220XX年1月，美国肾脏基金会(NKF)在其生活质量指南(K/DOQI)中提出了一个评价CKD患者血脂的新指标非HDL-C(non-highdensitylipotropic-胆固醇，非HDL-C)。

7、非HDL等于TC减去HDL，所以非HDL中的胆固醇(ch)主要是LDL中的CH，与LDL有很好的相关性，其目的是防止任何有动脉硬化的CH“漏网”另外，非HDL的日间稳定性优于TG，可以替代apoB测定的意义。

8、脂代谢紊乱引起肾损害的细胞学机制1对肾小球系膜细胞功能的影响肾小球系膜细胞调节肾小球滤过，产生基质成分，参与多种肾小球疾病的发生发展。

系膜细胞表面存在LDL、氧化型密度脂蛋白(OX-LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)受体，通过受体途径与相应的脂蛋白结合。

LDL与系膜细胞结合可使系膜细胞的功能状态紊乱(LDL对系膜细胞的刺激具有“双相效应”，即低浓度刺激细胞增殖，高浓度抑制细胞增殖，对细胞有毒性作用。

LDL促进系膜细胞增殖的作用可能与花生四烯酸的代谢有关。

系膜细胞通过细胞色素P450单加氧酶系统的代谢途径使花生四烯酸产生环氧化物，以剂量依赖的方式促进细胞增殖。

(氧化的LDL形成更具毒性的OX-LDL，可进一步加重系膜细胞的损伤，使系膜细胞和巨噬细胞形成泡沫细胞，释放细胞因子和生长因子，如转化生长因子(TGF-)、肿瘤坏死因子(TNF-)、血小板衍生生长因子(PDGF)、白细胞介素-1(IL-。

这些细胞因子可以刺激上皮细胞、系膜细胞和巨噬细胞中LDL受体基因的转录和表达，促进沉积在肾脏中的脂质与细胞之间的相互作用而引起肾脏损伤4肾小球膜细胞本身可以氧化LDL和Lp(a)，导致PGEPGI2和血栓烷A2的合成。

雌激素参与调节这一过程，OX-LDL可诱导系膜细胞凋亡。

2对系膜基质的影响系膜基质包括型胶原、纤连蛋白(FN)和层粘连蛋白(LN)合成增加，基质增加是合成增加和降解减少共同作用的结果。

LDL和氧化型LDL(OX-LDL)在体外都能刺激细胞外基质成分的增加。

其机制可能是低密度脂蛋白激活系膜细胞蛋白激酶C(PKC)，促进细胞内转化生长因子-(TGF-)的合成。

TGF-促进系膜细胞自分泌合成细胞外基质。

同时，TGF-还能刺激细胞产生基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)，抑制基质。

体外实验证实，脂质刺激系膜细胞和上皮细胞TGF-mRNA表达上调。

3对内皮细胞的作用内皮细胞表面有LDL受体、VLDL受体和LDL相关蛋白受体。

脂蛋白与相关受体结合，或通过非受体途径，引起细胞增殖反应。

脂蛋白酯酶(LPL)能增强脂蛋白与受体的结合，增强其促进细胞增殖的作用。

OX-LDL和Lp(a)引起内皮功能障碍，主要通过干扰血管扩张剂一氧化氮(NO)的合成和直接失活。

并增加血栓素A2(TXA和内皮素的生成，破坏内皮NO依赖性血管舒张反应，引起肾小球泡腾小动脉收缩，增加肾小球内压力，进一步损伤内皮细胞，释放细胞因子，促进肾小球系膜细胞增殖和肾小球硬化。

此外，脂蛋白通过内皮细胞受体结合途径直接介导内皮细胞损伤，同时激活凝血系统，抑制纤溶系统，激活血小板功能，导致纤维蛋白沉积和血栓形成，加重肾小球损伤。

4肾小球上皮细胞的损伤以往对脂质所致肾损伤的研究多集中于肾小球系膜细胞和肾小球内浸润的单核细胞/M，并讨论了它们在介导肾小球损伤和硬化中的作用，但对肾小球上皮细胞的作用知之甚少。

肾小球上皮细胞膜表面有LDL、VLDL受体和脂蛋白相关蛋白受体，均可分别与含apoB和apoE的脂蛋白结合，内化为细胞内代谢。

ApoE对受体结合亲和力高，细胞内胆固醇酯化程度也增加，胆固醇合成受到抑制。

所以肾小球上皮细胞更容易与VLDL结合，可以解释临床上并没有高胆固醇血症，只是脂蛋白成分异常。

它也能引起肾小球中的脂质沉积和肾小球硬化。

5对肾小管间质的影响肾小管间质损伤以肾小管间质基质蛋白增加和纤维化为特征。

近端肾小管上皮细胞中有LDL和VLDL受体。

在高脂血症中，脂质沉积在肾小管中，并被肾小管上皮细胞吞噬，形成泡沫细胞。

同时，LDL和OX-LDL促进FNmRNA的表达和分泌，进一步刺激肾小管间质合成增加，促进间质纤维化。

6OX-LDL对肾脏的毒性OX-LDL可促进肾脏细胞的增殖、凋亡和表型转化，并参与肾小球硬化过程中细胞由过剩向不足的丢失过程6OX-LDL还具有单核细胞的趋化活性。

巨噬细胞可以表达清除OX-LDL的受体。

巨噬细胞摄入的OX-LDL刺激巨噬细胞合成生长因子、细胞因子和其他与基质蛋白合成相关的介质。

肾小球系膜细胞和上皮细胞中有特殊的受体，可通过受体被肾细胞吸收，或通过浸润的单核细胞-巨噬细胞介导的“清道夫”机制摄取而沉积于肾小球。

在脂代谢紊乱的情况下，氧化修饰的LDL可被优先摄入，OX-LDL在肾脏蓄积，刺激肾脏细胞分泌TGF-1等促进肾脏纤维化的细胞因子，从而导致单核细胞和巨噬细胞的局部浸润。

而且，活化的巨噬细胞可促进LDL氧化，分泌TGF-和PDGF-AD，引起细胞外基质和系膜区的扩张，形成恶性循环7已经在局灶节段性肾小球硬化的动物模型和各种人类慢性肾小球疾病的肾活检中检测到OX-LDL沉积，并且OX-LDL沉积的程度与肾功能不全和蛋白尿的程度正相关。

3脂质代谢紊乱与肾脏疾病1肾病综合征(ns)高脂血症的发病机制目前认为肾病综合征高脂血症的可能原因之一是低蛋白血症引起的血浆胶体渗透压降低，刺激肝脏中LDL、其他脂蛋白和载脂蛋白的合成增加，NS中代谢减少，胆固醇酯(CHE)对apo的活性增加；肝脏3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶活性的增加可以增加乙酰辅酶a向胆固醇(CHO)的转化和富含CHO的脂蛋白的合成。

治疗NS的药物，如糖皮质激素，可增加胰岛素抵抗，增加极低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的产生，同时提高血液中甘油三酯和HDL-C的水平。

此外，利尿剂引起血脂异常的可能机制是人体细胞对胰岛素的敏感性减弱，肝脏利用血糖和血液中游离脂肪酸合成VLDL增加，血液中LDL-C、TG、CHO水平升高。

2慢性肾衰竭高脂血症的发病机制慢性肾衰竭患者血脂异常的发病机制尚未完全阐明8，血脂异常广泛存在，一般认为高脂血症可使肾功能恶化9高甘油三酯血症至少有一部分是由于脂蛋白酯酶和甘油三酯脂肪酶活性降低，而这两种酶是游离胆固醇酯化的最重要的酶。

胰岛素抵抗也可能参与其中。

HDL水平的降低还可以反映胆固醇酯转移蛋白或卵磷脂-胆固醇酰基转移酶的变化，是调节VLDL和HDL酯化的主要酶10慢性肾功能不全胰岛素耐受增加或相对不足也是影响脂蛋白脂酶活性的重要因素。

除载脂蛋白C-、胰岛素抵抗等因素外，尿毒症毒素，包括继发性甲状旁腺激素(PTH)升高，也对脂蛋白脂酶活性有影响11由于血液透析患者长期使用肝素，肝素后脂解活性和活性脂蛋白酯酶下降。

一项关于血液透析患者总胆固醇和所有死亡率之间关系的观察性研究表明，胆固醇水平低的患者死亡率更高12近十年来在日本对1167名长期血液透析患者进行的前瞻性研究说明了总胆固醇的重要性13与总胆固醇在20XX20mg/dl(7mmol/L)范围内的对照组相比，低胆固醇人群在所有死因中所占比例较大。

低胆固醇的人同时具有低血浆白蛋白和高C-反应蛋白(CRP)，这可能被视为营养不良和炎症的迹象。

事实上，在高血浆白蛋白患者中，总胆固醇的升高是心血管疾病死亡的预警因素。

同样，在另一项对血液透析患者的研究中，炎症和营养不良，以及总胆固醇的增加都会增加心血管事件的发生率。

然而，炎症降低胆固醇和心血管疾病之间的关系14总之，脂质代谢异常，尤其是LDL-C，通过系膜细胞、内皮细胞和巨噬细胞的作用，在肾小球疾病的发生发展中起着重要作用。

相信随着对TG及其相关脂蛋白在肾脏疾病中致病作用的深入研究，脂质肾毒性将得到全面系统的阐明。

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