临床医学论文-胰腺癌早期诊断的研究进展.doc

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1、临床论文-胰腺癌早期诊断的研究进展【摘要】胰腺癌由于临床表现隐匿，早期诊断困难，预后极差。

2、胰腺癌的早期诊断可以明显改善胰腺癌的预后，因此如何对胰腺癌进行有效的早期诊断成为近年来国内外研究的热点。

3、本文就胰腺癌危险因素及高危人群监测、影像学检查、血清学检查、蛋白质组学、基因标记等方面的研究进展进行综述。

4、【关键词】胰腺癌早期诊断研究进展胰腺癌是一种消化系统恶性肿瘤，临床表现隐匿，早期诊断困难，发展迅速，预后差。

当诊断明确时，大多数胰腺癌都处于晚期。

5、根据美国1995年全国癌症数据报告，在登记的17490例胰腺癌患者中，52%被诊断为IV期，手术切除率仅为14%1由于胰腺癌对放化疗不敏感，早期根治性切除仍是最有效的治疗方法。

6、研究表明，当胰腺癌直径1cm时，侵犯局部淋巴结、血管、淋巴管、神经和胰腺被膜，术后5年生存率降至17%41%，85%的患者术后会出现局部复发和肝转移，平均生存期仅为1519个月2因此，早期诊断是改善预后的关键。

然而，早期诊断没有单一的特定方法。

本文就近年来胰腺癌早期诊断的研究进展进行综述。

7、胰腺癌的危险因素和高危人群胰腺癌目前没有明确的病因，也没有特异、经济的早期检测方法，因此预防胰腺癌的危险因素和对高危人群的监测就显得尤为重要。

吸烟和年龄是公认的胰腺癌的危险因素。

胰腺癌与吸烟有关吸烟者患胰腺癌的可能性是非吸烟者的两倍。

在吸烟者的尸检标本中，可见胰管细胞的增殖性改变和核型异常。

8、随着吸烟的增加，这些变化的范围扩大3吸烟产生的烟草相关致癌物通过血液、十二指肠液和胆汁到达胰腺。

大多数胰腺癌是在胰头发现的，因为它与十二指肠液和胆汁中的烟草致癌物接触4戒烟并不能降低胰腺癌的风险，胰腺癌持续时间超过10年。

大约10%的胰腺癌患者在50岁之前发病4。

随着年龄的增长，胰腺癌的发病率迅速增加，80%以上的患者在60-80岁发病。

平均发病年龄为65岁。

慢性胰腺炎患者患胰腺癌的风险增加了15倍5Lowenfels等人6发现，慢性胰腺炎患者至少需要20年才能发展成胰腺癌。

由胰腺炎发展为胰腺癌的患者病情较重，说明胰腺炎并发症较多，钙化增多7由于7号染色体上的基因突变，患者可引起遗传性胰腺炎，其患胰腺癌的风险增加50倍，终生累积风险高达30%40%5Lowenfels等人报道，吸烟可使遗传性胰腺炎患者患胰腺癌的风险增加154倍。

此外，吸烟者患胰腺癌的平均年龄比不吸烟者早20年8糖尿病与胰腺癌相关4，但它是胰腺癌的危险因素还是结果仍有争议3，9糖尿病可能是胰腺癌的早期症状，胰腺癌患者可能在确诊前一年内出现糖尿病。

在排除有糖尿病史的患者一年后，发现糖尿病患者患胰腺癌的风险是非糖尿病患者的两倍，说明糖尿病是胰腺癌的危险因素10对于无糖尿病家族史、无肥胖的健康中老年患者，突然患糖尿病，应警惕胰腺癌的可能。

虽然长期以来职业接触致癌物被认为是胰腺癌的原因，但没有足够的证据证明特定的暴露因素会增加胰腺癌的风险。

由于早期胰腺癌患者无特异性临床表现，凡40岁以上有长期吸烟和高脂饮食史的患者，出现上腹部不适、腹痛、体重减轻、消化不良、突发糖尿病或反复发作伴阴性结石的胰腺炎，应考虑胰腺癌的可能，应进行针对性检查。

胰腺癌的影像学检查影像学检查是胰腺癌早期诊断最有效、最常用的诊断方法。

合理使用各种影像学检查对胰腺癌的早期诊断有重要作用。

b超是最常用的筛查方法，具有无创、便宜的优点。

它对胆胰管的扩张敏感，能识别梗阻部位，在淋巴结和肝转移中具有与ct相似的敏感性和特异性。

其对胰腺癌诊断的敏感性为57%81%。

Tanaka等11报道393例患者进行常规b超检查，发现胰腺癌44例，其中首诊发现41例，常规检查发现3例。

手术切除率为9%，50%的患者为0期。

对主胰管有扩张和囊性变的病例进行定期超声检查，可有效发现早期胰腺癌。

而b超更依赖于操作者的主观感受，容易受胀气、腹水和患者体型的影响，很难发现胰腺占位小于2cm的情况。

多普勒超声和血管造影剂可大大提高其敏感性和特异性，是提高胰腺癌早期诊断的有前途的影像学手段之一。

术中超声和血管内超声是有创性检查，用于发现微小病变，判断血管的受累情况。

在这次检查中，导管通过肠系膜上静脉的分支插入，然后在肝脏中进入门静脉后逐渐退出。

观察肝至胰腺的门静脉，以门静脉壁为界，其敏感性、特异性和准确性分别为6%、3%和5%12CT是胰腺癌疑似病例的首选成像检查，而不是ERCP13CT能清晰显示胰腺及其周围组织的形态结构，明确是否有明显的肝转移、腹腔种植、淋巴结转移和腹水。

因为ERCP操作留下的炎症反应和支架植入的伪影会使小肿瘤在ct上显示不清楚，所以不建议无痛性黄疸患者在CT前进行ERCP。

当然这也是有争议的，因为术前发黄和病理诊断也是缺一不可的14超薄多层螺旋CT(MDCT)被认为是胰腺癌诊断和分期的首选，采用重建技术扫描水平可达25mm，可对肿瘤及周围器官进行三维重建，是目前早期诊断的主要影像学检查。

发现在胰腺动脉期，正常胰腺实质明显强化，但肿瘤强化不明显，因此对发现早期胰腺癌非常有利15由于螺旋CT扫描速度快，在强化最显著时完成整个胰腺，因此肿瘤与胰腺的对比强烈，小病灶容易发现。

Furukawa等16对22例小于2cm的早期胰腺癌进行螺旋CT双期扫描，21例(95%)肿瘤在动脉期清晰显示。

Bronstein等17报道将MDCT应用于疑似胰腺癌患者进行三期扫描(注射造影剂后70秒)，对于小于2cm的胰腺癌，敏感性为77%，特异性为100%。

除了低密度肿块的直接征象外，早期胰腺癌的间接征象对诊断也非常重要，包括肝内外胆管和胰管扩张、胰体尾部萎缩、胰腺形态和轮廓改变等。

肿瘤浸润性生长或随后形成潴留囊肿导致胆胰管扩张的典型影像在早期胰腺癌中并不常见。

由于肿瘤大小和位置的影响，或由于肿瘤突出于胰腺轮廓之外，肝脏内外可能无胆管扩张，或仅显示轻微的胰管扩张。

Tsuchiya等18分析了36例1cm早期胰腺癌的CT表现，9例(26%)显示肿块，20例(57%)CT上仅显示胰管扩张。

Yamaguchi等人19报道了两例原位癌，但CT显示胰管无扩张，但在胰尾发现囊性病变。

因此，囊性病变可能是早期胰腺癌的早期征象。

主胰管或分支胰管扩张对胰腺癌的影像诊断具有重要意义，可能是早期胰腺癌的唯一ct征象。

常规MRI在胰腺检查中的初期效果并不理想。

随着磁共振成像速度的加快，图像信噪比的提高，以及快速回波、呼吸抑制和脂肪抑制技术的应用，检出率日益提高。

脂肪抑制平扫T1WI的应用能明显提高胰腺组织的信号强度，较周围组织和低信号强度的肿瘤更好，有利于发现胰腺肿瘤和显示胰腺的毗邻关系20动态增强磁共振成像比普通扫描有更多的优势。

由于造影剂的使用，胰腺和肿瘤之间的信号强度差异得到改善，这有利于检测1cm内的小胰腺癌和早期胰腺癌21然而，在比较了CT和MRI对早期胰腺癌的诊断后，一些学者认为MRI，尤其是MRIT1抗脂肪序列，是检测早期胰腺癌的首选方法22MRCP能显示胆胰管系统的三维结构，明确梗阻的部位、程度和范围，能显示91%100%的胆管梗阻和85%100%的梗阻水平。

其敏感性为86%，特异性为95%，准确性为97%23，将取代ERCP。

但由于空间分辨率差，胰尾胰管及分支显示不佳，限制了胰尾胰腺癌的早期诊断，难以显示胰腺癌的准确分期，使得可切除性的判断不足24在现有的影像学方法中，超声内镜(EUS)是评估局部病变的最佳方法。

在EUS图像上，胰腺癌表现为低回声结节，轮廓不规则，近端胰管扩张。

尤其有助于鉴别胰腺囊性病变，排除增生性改变。

EUS能发现最小23mm的病变，并能清楚显示肿瘤与血管的关系。

检查结果与手术探查的符合率为85%100%。

EUS-FNA的另一个优点是可以通过细针穿刺获得组织病理学诊断(FNA)。

EUS-FNA敏感性为75%90%，特异性为94%100%，远高于ERCP25，胰腺炎并发症少，安全性高。

因此，它是胰腺癌早期诊断的重要方法。

ERCP可同时显示主胰管、分支胰管、胆管和壶腹，可直接观察十二指肠乳头，收集胰液进行细胞学检查。

其对胰腺癌诊断的敏感性为70%94%，特异性为50%3%26在主胰管远端放置球囊导管，通过X线摄片时改变患者的体位和压力技术，可以获得更清晰的胰管显影，有助于早期小胰腺癌的诊断27收集胰液或ERCP对胰管进行细胞学检查，对胰腺癌的诊断准确率较高，尤其对小肿瘤，甚至可以检出位于分支胰管的早期胰腺癌。

胰腺癌的细胞学诊断具有76%的敏感性和100%的特异性28同时，对于梗阻性黄疸患者，ERCP可引流鼻胆管或放置支架减轻黄疸，其治疗效果不容忽视。

口腔胰管镜检查(POPS)可以在病变早期胰管阻塞之前，在原位发现主胰管的癌。

可在直视下收集胰液或刷取可疑部位进行细胞学检查。

如果胰液细胞学检查阳性，可以根据POPS定位。

其缺点是容易漏诊位于分支胰管内的原位癌。

胰内超声(PIDUS)是在ERCP过程中放置的直径为2mm的超声探头，用于检查胰管，可以显示导管内病变和邻近主胰管的实质性病变。

判断胰腺癌的浸润深度；显示胰腺周围的门静脉系统、胆管和下腔静脉。

可发现胰管粘膜的微小病变(直径6mm)和微小浸润，诊断胰腺癌的敏感性为100%，特异性为92%29但由于肿瘤压迫和手术要求高，探头无法通过狭窄的胰管，限制了其临床应用范围。

正电子发射断层扫描(PET，PET-CT)的原理是恶性肿瘤的葡萄糖消耗量大于正常组织，因此肿瘤细胞内18F标记的荧光脱氧葡萄糖(18F-FDG)高于正常组织。

胰腺癌的PET显示胰腺肿瘤部位的放射性浓度是一个高代谢病灶，敏感性高(85%95%，但特异性低。

活动性慢性胰腺炎、浆液性囊腺瘤、胰头肿块内淋巴结可能出现假阴性结果。

PET不能提供精确的解剖位置。

PET-CT虽然能提供准确的定位，但价格昂贵，限制了其临床应用。

3胰腺癌的肿瘤标志物传统的胰腺癌的肿瘤标志物通常是指肿瘤组织自身合成和分泌的一些抗原、激素和酶。

随着分子生物学技术的广泛应用，包括细胞癌变、增殖和转移过程中相关癌基因、抑癌基因和受体的蛋白质变化。

除了传统的血清学检查，蛋白质组学和基因检测等前沿技术，为胰腺癌特异性肿瘤标志物的筛选提供了更广阔的空间。

1血清学标志物血清CA19-9是唯一广泛使用的胰腺癌标志物。

如果正常高值为37u/ml，敏感性为4%2%，特异性为5%90%。

如果正常高值为1000u/ml，特异性可达100%，但敏感性下降至3%41%31。

假阳性多见于梗阻性黄疸、肝硬化等恶性肿瘤。

这对评价胰腺癌的化疗效果、检测复发和判断预后具有重要意义。

但作为胰腺癌的早期诊断和筛查指标，仍存在诸多不足。

透明质酸是细胞外基质的主要成分之一。

HA通过与CD44结合，在细胞与ECM之间、细胞与细胞之间的粘附中发挥重要作用，与肿瘤细胞的信号传递和运动能力有关，参与肿瘤细胞的增殖、分化、浸润和转移。

近年来有文献报道，各种恶性肿瘤患者血清透明质酸明显升高。

温璜等对胰腺癌患者围手术期血清透明质酸进行测定，发现胰腺癌患者血清透明质酸明显高于正常健康对照组，根治术后其值明显降低，且与淋巴结转移和肿瘤临床分期显著相关。

提示血清透明质酸可能作为胰腺癌的一个新的肿瘤指标，具有广阔的应用前景。

血清巨噬细胞抑制因子-1(MIC-:在大多数胰腺癌患者中，血清中的MIC-1水平升高32与CA199相比，MIC-1更有助于在高危人群中检测早期胰腺癌33肝癌-肠胰腺，胰腺炎相关蛋白(HIP/PAP-:Rosty于20XX年报道，患者血清和胰液中HIP/PAP-1的浓度对胰腺癌的早期诊断具有重要价值，胰腺癌早期诊断的敏感性和特异性分别为75%和87%，可能在胰腺癌早期诊断中具有重要的应用前景。

恶性肿瘤特异性生长因子(TSGF):20XX年姜报道TSGF对胰腺癌的敏感性和特异性分别达到6%和5%，明显高于CA19-CA242和CEA。

2蛋白质组学蛋白质组学技术改变了传统的分割或研究单一蛋白质的模式，建立了一种全面、立体、快速的分析方法，可以看到合胞体基因在特定细胞和组织中的表达。

胰液中含有高浓度的胰腺癌细胞释放的蛋白结合DNA，是蛋白质组学的理想载体。

Gronborg等34测定了胰腺癌患者胰液的蛋白质组学，发现了170种蛋白质，包括已知的胰腺肿瘤标志物(如CEA、MUC和胰腺癌中过表达的蛋白质(如HIP/PAP)，在胰液中发现了一些新的蛋白质(如肿瘤排斥抗原、pg96和arurocidin)。

与胰腺癌相关的特定蛋白质如下1胰蛋白酶原活性肽(TAP)正常胰腺组织富含胰蛋白酶原，作为胰腺外分泌蛋白的原料储存在胰腺腺泡中。

癌旁组织和癌组织多为导管上皮细胞癌变，其中正常胰腺腺泡细胞较少，仅有代谢旺盛的癌细胞和大量纤维组织，因此胰蛋白酶原在癌及癌旁组织中的表达明显降低。

Brockman等人35报道了TAP在区分良性和恶性胆胰肿瘤中的作用。

胰腺恶性肿瘤形成中，胰蛋白酶原被大量破坏，其分解产物TAP大量流入血液和胆汁，使胆汁浓度升高。

TAP与胰腺癌的关系越来越受到重视，被称为胰腺癌相关蛋白酶体，已作为鉴别胆胰系统良恶性肿瘤的指标。

谷胱甘肽转移酶:这种酶存在于许多组织和细胞中，当细胞受损时会释放到血液中。

在肝细胞癌、胃肠道肿瘤、乳腺癌、前列腺癌等组织中上调，在慢性胰腺炎和胰腺癌中过度表达36，但特异性较差，其临床应用和意义有待进一步研究。

2WD-40该蛋白家族含有多种蛋白，主要参与细胞内信息的调节，在胰腺癌组织中表达上调，而在正常组织和癌旁组织中未见表达，表明该蛋白可能参与晚期肿瘤生长的调节。

LTM蛋白:在胰腺癌旁组织中发现了高浓度的LTM蛋白，表明它可能参与了肿瘤的早期生长和形成。

翻译起始因子ELF-2在癌旁组织中广泛表达，而在癌组织中表达很低，提示其可能在肿瘤的早期生长中起一定作用，对肿瘤的早期诊断有一定意义。

3基因标记1K-ras该基因的突变与胰腺癌关系最为密切，突变率为75%100%，几乎都是K-ras12密码子的点突变。

这种突变主要发生在胰腺癌早期，因此是早期诊断的重要证据。

这种突变可以在血液、胰液、胆汁和粪便中检测到。

最常用的方法是胰液检查。

大多数学者认为，胰腺癌中K-ras的突变可以比细胞组织学的改变出现得早得多3739，这对早期诊断尤其重要。

但这种突变存在于胰液的非典型增生细胞中，在邻近组织中也有发现，所以特异性不尽如人意。

一些学者对胰液中的K-ras突变进行了半定量分析，以区分胰腺癌和其他疾病，这为胰腺癌的早期诊断提供了更有效的方法2端粒酶这种酶是由RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白。

大多数正常人体细胞、非永生化细胞和良性肿瘤的端粒酶活性被失活或抑制，而大多数恶性肿瘤细胞的端粒酶活性被重新激活。

在95%的胰腺癌组织中发现了端粒酶活性的阳性率，并且它可以在胰腺癌的非常早期发现41EUS-FNA活检组织或胰液中细胞端粒酶活性诊断胰腺癌的敏感性高达84%95%，特异性为100%，有助于胰腺疾病的良恶性诊断3Smad4(DPG基因该基因变化是胰腺研究的重点。

哈恩等人首先提出Smad4是一个新的肿瘤抑制基因。

其他研究表明，约52%的患者不能表达这种基因。

表明该基因的失活在胰腺癌的发病中起重要作用。

DNA甲基化异常:有学者利用实时荧光PCR检测胰液细胞DNA甲基化异常来诊断胰腺癌，灵敏度为82%，特异性为100%，提示DNA甲基化异常是胰腺癌早期诊断的重要标志4诊断性基因芯片基因芯片技术是基因突变分析、基因测序和表达研究的高效手段。

这项技术将在胰腺癌的早期诊断中发挥重要作用。

基因芯片技术可用于多个基因的联合检测，通过比较良恶性组织基因表达的差异，发现具有诊断价值的特异性基因。

结合组织微阵列技术，可以识别疾病特异性相关蛋白，筛选出对胰腺癌具有高度敏感性和特异性的肿瘤标志物。

胰腺癌治愈的最佳时机是早期治疗，这已经成为共识。

把这种共识变成一种可能的方式，就是早期诊断。

对高危人群进行早期监测，合理使用影像学检查手段，结合细胞学和分子生物学检查，利用蛋白质组学和基因芯片技术努力挖掘胰腺癌早期诊断标志物，将使早期诊断成为可能。

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