临床医学论文-胰性脑病的发病机制及治疗原则.doc

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1、临床论文-胰性脑病的发病机制及治疗原则【关键词】胰性脑病1研究背景重症胰腺炎是普外科的常见病，常伴有胰外器官损害及重症，多为心肺脑损害。

其中脑损伤机制复杂，治疗效果差。

2、在重症急性胰腺炎的基础上，引起器质性脑损伤和精神障碍，称为胰性脑病(PE)。

3、国内文献报道胰腺炎并发脑病的发病率为10%25%，死亡率为40%60%。

4、这说明胰性脑病发病率高，病情重，死亡率高，目前还没有有效的治疗方法。

5、胰性脑病是重症胰腺炎常见的三大器官损害之一目前已实现心肺损伤的早期诊断和正确治疗，但对脑损伤的早期诊断和治疗尚无有效方法，严重影响SAP的治愈率。

6、PE的病因与胰酶对中枢神经系统的损伤有关，故又称“酶性脑病”11923年，Lowell首次报道急性胰腺炎(AP)患者存在精神状态异常。

7、1941年Rothermich等人报道了8例胰腺炎并发意识模糊、定向障碍、兴奋伴妄想和幻觉等神经系统症状，首次称为胰性脑病。

后来国内外学者对其病因和治疗做了大量的研究。

8、国外PE发病率为3%27%，男性发病率是女性的两倍2我国PE男女发病率无显著差异，4060岁居多。

一般认为PE的发生与胰腺炎的临床类型有关，SAP中PE的发生率明显高于急性水肿型胰腺炎。

目前，SAP的治愈率已有明显提高，但临床上SAP并发PE仍占同期患者的2%2并且死亡率高达67%3，4王萍萍检索了国内近10年的中文文献，总结了国内报道的108例急性胰腺炎并发胰性脑病的病例。

结果显示，同期急性胰腺炎发病率为9%20%，平均值为6%，死亡率为40%67%。

这说明胰性脑病的发病率不低，死亡率高。

并主要死于休克、多器官功能障碍综合征、肾功能衰竭和酮症酸中毒5本文将对近年来胰性脑病的病因和治疗进展进行综述。

病因和发病机制胰性脑病的发病机制尚未得到证实。

有很多理论，比如胰酶的作用，血流动力学紊乱，代谢紊乱，炎症介质，感染因素，营养缺乏，酒精中毒等等。

其中，大多数学者公认的机制是在重症胰腺炎的基础上，酶代谢异常导致脑组织损伤的机制。

1胰酶的作用目前，胰酶在PE发病机制中的作用已被广泛认可。

重症胰腺炎的胰性脑病是由大量胰酶引起的，包括脂肪酶、胰蛋白酶、磷脂酶A(PLA)、糜蛋白酶、弹性蛋白酶等。

，破坏胰腺组织然后进入血液进入脑组织，引起神经细胞中毒、水肿、代谢紊乱、神经纤维脱髓鞘等。

从而引起各种形式的精神和神经症状。

近年来发现，PLA是导致重症胰腺炎胰腺坏死的主要物质，PLA是导致胰性脑病的重要物质。

根据水解磷脂酰胆碱中酯键的不同，PLA可分为PLA1和PLA2。

根据来源不同，PLA可分为两类:可溶性PLA2和膜偶联PLA2。

前者是胰腺、唾液腺和前列腺的分泌产物，主要通过改变吞噬细胞的功能参与炎症性疾病的病理过程。

这种酶被胰蛋白酶和胆酸激活后，可将胰液中的卵磷脂和脑磷脂转化为溶血卵磷脂和溶血脑磷脂，具有很强的细胞毒性，可破坏细胞的磷脂层，并可通过血脑屏障(BBB)进入脑循环，引起脑出血、脑软化和神经纤维脱髓鞘。

膜偶联PLA2参与正常生理条件下的细胞代谢调节，包括细胞膜磷脂转化、细胞毒性、花生四烯酸(AA)、前列腺素(PG)和刺激偶联，维持细胞内外生理信号传递和内环境稳定。

病理状态下，膜偶联PLA2激活和过度分泌影响膜结构和功能，产生一系列炎症介质参与炎症病理过程，影响血管通透性，促进炎症细胞的渗出和趋化68，引起主要器官功能损害，导致多系统器官衰竭(MSOF)。

苗毅等人9通过向颈内动脉注射精制胰腺磷脂酶A2，成功复制了SD大鼠胰腺脑损伤的动物模型。

实验结果表明，一定浓度的PLA2可引起脑和脊髓脱髓鞘。

赵海通过复制胰性脑病动物模型，测量血浆和脑组织中的PLA2水平，发现二者均明显高于对照组。

病理显示严重的脑水肿、出血和软化，而对照组无明显变化10Tomita等人11使用PLA2抑制剂可以显著减轻SAP大鼠的胰腺和脑组织损伤。

上述结果提示，重症胰腺炎病程中胰酶代谢异常是诱发胰性脑病的重要因素。

PLA2是一种在胰性脑病的发病机制中起关键作用的酶。

2炎症介质的国内实验和临床研究表明，AP时血液和脑组织中某些炎症介质明显升高，升高的程度与AP的严重程度密切相关。

参与AP全身炎症反应的主要炎症介质有细胞因子、血小板活化因子(PFA)、花生四烯酸代谢产物等。

目前，炎症介质与PE的关系还不是很清楚。

有学者认为PE可能是炎症介质大量释放引起的全身炎症反应综合征(SIRS)的一部分12近年来发现，炎症介质与PE关系密切的主要原因是促炎细胞因子的过度表达，其中TNF-、IL-1和IL-6在重症急性胰腺炎脑损伤的发生中起重要作用13，4TNF-和IL-1引起脑组织病理损伤的可能机制是:(上调粘附分子的表达和白细胞的活化，增强白细胞-内皮细胞的功能，从白细胞释放氧自由基、一氧化氮和蛋白水解酶，损伤微血管内皮细胞和基底膜，增加微血管通透性，形成脑水肿15，16(白细胞-内皮细胞促进白细胞向血管外迁移，释放炎症介质，导致基质炎症损伤。

TNF-和IL-1诱导内皮细胞和胶质细胞产生趋化因子，进一步加重这一过程。

(刺激血小板活化因子(PAF)的生成17，促进血小板聚集和释放反应，诱发脑微血管血栓形成和内皮细胞破坏。

(介导髓鞘的炎症损伤。

TNF-和IL-1刺激免疫细胞活化，引起髓鞘损伤，也可直接引起髓鞘毒性损伤。

法卡什18用牛磺酸制作大鼠胰腺炎模型，用小分子荧光素钠和大分子伊文思蓝白蛋白示踪大脑皮层顶叶层、海马、纹状体、小脑和延髓的脑血管屏障通透性。

发现造模后6h和24h血-脑脊液屏障通透性增加，血中细胞因子TNF-和IL-6水平也明显升高，表明TNF-和IL-6水平明显升高。

脑组织病理学切片显示血管性脑水肿，包括神经纤维脱髓鞘、多发性小动脉坏死和胶质细胞增生。

综上所述，TNF-、IL-IL-6等炎症介质诱导脑组织发生典型的炎症反应，引起脑组织损伤和胰性脑病。

3氧自由基的作用AP发生时，中性粒细胞被激活，耗氧量明显增加，产生大量氧自由基(OFR)。

同时，缺血缺氧产生大量脂质自由基，造成脑组织损伤。

大鼠PE模型中丙二醛(MDA)增加，超氧化物歧化酶(SOD)降低。

表明自由基参与了PE的发生和发展。

赵海通过复制大鼠急性出血坏死性胰腺炎(AHNP)的动物模型发现，AHNP产生的氧自由基增加结合脑损伤加重了脑损伤。

氧自由基可能在AHNP合并脑损伤的发病机制中起重要作用。

OFR在AHNP脑组织中的代谢产物MDA的升高可能有以下机制:(胆源性胰腺炎中的胰酶激活黄嘌呤氧化酶，催化次黄嘌呤生成OFR，OFR通过血脑屏障损伤脑组织。

(PLA其他炎症介质和受损内膜细胞可激活血小板，释放OFR，破坏脑组织，形成脑微血管血栓；脑缺氧可产生OFR并加重脑损伤19，4代谢紊乱AP时胰腺的炎症反应和渗出常引起水电解质平衡紊乱和酸碱平衡改变。

随着血液中钠、钾、钙、镁等电解质的减少，脑细胞容易受到水电解质和渗透压变化的影响，导致脑细胞代谢紊乱，出现脑水肿、颅内高压、脑膜刺激征等表现。

胰腺坏死可引起胰岛细胞功能障碍、胰岛素分泌减少、血糖升高、渗透性利尿和腹膜后广泛渗出。

血容量减少会导致肾功能不全、排尿困难、血糖进行性升高、严重的高渗状态以及神经障碍和昏迷14毒性物质积聚、酸碱失衡、胰岛素治疗调整不及时导致的低血糖。

以上变化非常复杂。

他们在体育课上也起到了负面作用。

5营养缺乏和低蛋白血症是急性胰腺炎病程中营养代谢的障碍。

由于患者长期禁食，消化吸收功能障碍，营养补充不足，缺乏多种维生素和微量元素，SAP时大量蛋白质渗入腹腔，治疗时仅补充晶体液引起的低蛋白血症，导致血浆胶体渗透压降低，诱发或加重脑水肿，影响脑组织微循环。

维生素在脑细胞代谢中起着重要的作用。

脂溶性的VitA和VitE直接影响神经代谢，而VitD作用于钙代谢，与神经传导和兴奋性有关。

维生素B维生素B烟酸和泛酸作为复合酶的一部分参与碳水化合物、脂肪和氨基酸的代谢。

这些维生素缺乏会使脑细胞营养不良。

维生素B1缺乏引起的神经功能障碍称为韦尼克脑病，其中丘脑背侧核和乳头体受损，部分认知功能丧失22VitB1是硫胺素焦磷酸的前体，焦磷酸是三羧酸循环中丙酮酸和-酮戊二酸的重要辅酶。

当VitB1缺乏时，转酮醇酶活性下降，丙酮酸不能进入三羧酸循环，大量丙酮酸在体内蓄积，经肾脏代谢，影响机体的能量代谢和利用。

上述因素可促进脑组织的炎症反应，增加发生胰性脑病的可能性。

6细菌和真菌感染引起的重症胰腺炎患者，由于胰腺发炎和长期禁食，机体消耗严重，免疫功能下降。

重症胰腺炎后期可能继发细菌或真菌感染。

各种病原体、毒素和抗原抗体多聚体可激活肾上腺髓质系统、补体系统、激肽系统、凝血和纤溶系统等。

，并产生多种血管活性物质，促进脑组织的炎症反应。

腹膜后坏死组织感染、腹腔感染、肺部感染、霉菌感染引起的中毒、败血症，甚至感染引起的中毒性休克，产生各种毒素和炎症介质，作用于脑组织，加重脑组织的炎症反应。

另一方面，病原体毒素可直接作用于脑细胞，破坏线粒体，减少ATP合成，引起脑细胞代谢紊乱，引起细胞性脑水肿。

7酒精中毒、胰腺坏死、手术创伤等其他因素引起的代谢改变，可加重脑组织损伤，促进胰性脑病的发生发展。

胰性脑病脑组织的病理改变胰性脑病脑组织的病理改变是典型的炎症性改变。

胰性脑病患者的脑组织包括出血、血管周水肿、炎性细胞浸润、反应性胶质细胞增生、小动脉闭锁、静脉充血、弥漫性点状小出血、多灶性小动脉和毛细血管坏死以及神经纤维脱髓鞘。

胰性脑病的治疗目前，由于PE的发病机制尚不明确，目前尚无特效方法。

现有的治疗方案主要集中在原发病和PE。

即胰腺炎的治疗和脑部炎症的治疗。

1原发病的治疗胰性脑病是重症胰腺炎基础上的脑组织炎症反应。

脑部病变的严重程度与胰腺炎的严重程度直接相关。

所以首先要治疗胰腺炎症。

主要治疗方案为:(禁食胃肠减压，减少胃肠液对胰腺的刺激和胰腺的分泌。

(抑制胰腺分泌:5-氟尿嘧啶(5-FU)强烈抑制胰腺腺泡DNA和RNA的合成，抑制胰腺外分泌。

生长抑素(善得定或他汀)可抑制胰液、胆汁、胃液等消化液的分泌，并可减少胰酶对周围组织的进一步损害。

(抗生素的使用:合理使用抗生素，长期使用第三代头孢菌素类抗生素者常规使用抗真菌药物，防止霉菌感染。

(静脉营养，纠正水电解质平衡和酸碱平衡。

重症胰腺炎患者由于长期禁食，容易出现代谢紊乱。

(胰岛素治疗:胰腺炎常表现为胰岛功能受损，血糖调节能力下降。

使用胰岛素控制血糖应用时要定期监测血糖，根据血糖值调整胰岛素的剂量。

(外科治疗:当并发严重腹腔间室综合征、急性梗阻性化脓性胆管炎或腹腔感染时，应在一般情况允许的情况下尽快手术。

早期引流胰液和胆汁，避免胰液活化，对SAP和PE的治疗具有重要意义，治愈率高3如果手术指征不明显，盲目手术会造成“二次打击”，加重包括脑组织在内的各器官损伤。

手术应谨慎选择。

(重要器官功能的维护:对于急性呼吸窘迫综合征早期表现的患者，当面罩供氧不能改善症状时，应及时插管进行呼吸机辅助呼吸。

对于少尿或无尿患者，根据血压和中心静脉压决定补液总量和速度，使用呋塞米或多巴胺微泵维持肾功能，必要时进行透析治疗。

(抗炎介质:抑制炎症介质和细胞因子的产生，有利于降低胰腺炎的严重程度和死亡率。

5-FU通过上调抗炎细胞因子IL-4和IL-10有助于控制疾病的发展。

皮质类固醇可以降低血液中炎症介质的水平，减轻胰腺细胞和脑细胞的水肿，改善临床症状。

血液透析可以清除血浆中的促炎细胞因子，如TNF-、IL-1等。

现在提倡早透析比晚透析好。

2胰性脑病过程中脑部炎症的治疗脑部病变主要是炎症反应。

可给予以下对症治疗:(降颅内压治疗:甘露醇、高渗糖水、地塞米松、血浆、白蛋白等均可用于降低颅内压。

(给予冰帽降温和冬眠疗法，降低脑耗氧量，保护脑细胞。

(神经系统营养药物:如肌苷、ATP、辅酶a、细胞色素C和维生素能量混合物等。

(对有严重精神症状的患者应给予对症治疗，如地西泮、氯丙嗪等抗精神病药物。

上述胰性脑病的特点是发病率高、病情重、死亡率高，且无有效治疗方法。

目前对胰性脑病的认识并不明确，目前的研究仅停留在实验室动物实验的层面。

对胰性脑病的病因、病理生理和治疗的研究有待进一步深化。

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