临床医学论文-胰岛素干预对2型糖尿病胰岛β细胞功能的影响.doc

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1、临床论文胰岛素干预对胰岛细胞功能的影响作者:顾、唐兆生、【关键词】糖尿病【摘要】目的通过短期胰岛素干预，研究胰岛素对体内胰岛细胞早期分泌功能的影响，揭示不同病程胰岛素旁分泌刺激作用的规律。

2、方法将75例患者分为正常组、IGT组和临床糖尿病组，后者又分为无并发症的DM-N组和有并发症的DM-Y组。

3、先对二型糖尿病患者进行胰岛素干预治疗，然后对所有入选患者进行OGTT和IRT，测定血糖、胰岛素、C肽、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、糖化血红蛋白(HbA1c)。

4、采用稳态模型评估胰岛素抵抗和胰岛细胞功能，计算早期胰岛素分泌指数(I30/G和OGTT胰岛素曲线下面积(AUCI)。

5、结果在疾病早期，胰岛素使空腹胰岛素分泌水平升高，但随着疾病的发展，空腹胰岛素水平下降的趋势无法逆转。

结论细胞自身胰岛素抵抗可导致胰岛素分泌减少。

6、【关键词】胰岛素；糖尿病，2型；胰岛摘要目的通过短期胰岛素干预，研究胰岛素对胰岛细胞早期分泌功能的影响。

并探讨该病不同阶段副作用的规律。

方法将75例受试者分为正常组、IGT组和临床糖尿病组。

后者包括2个亚组:继发性并发症组和无继发性并发症组。

7、对2型糖尿病患者进行胰岛素干预，然后对所有受试者进行OGTT和IRT，测定血糖、胰岛素、C肽、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白-C(HDL-C)、低密度脂蛋白-C(LDL-C)、甘油三酯(TG)、糖化血红蛋白(HbA1c)。

8、稳态模型评估(HOMA)用于评估胰岛素抵抗(IR)和胰岛B细胞功能。

计算早期胰岛素分泌指数(I30/G和所有OGTT时间胰岛素曲线下面积(AUCI)。

结果在疾病早期，胰岛素刺激B细胞分泌胰岛素，但不能逆转胰岛素缺乏的下降趋势。

结论B细胞胰岛素抵抗会导致分泌减少。

【关键词】胰岛素；糖尿病，2型；一般认为二型糖尿病胰岛的发病机制主要与胰岛素外周靶组织的胰岛素抵抗和胰岛细胞功能障碍有关。

近年来发现，细胞也是胰岛素的靶细胞，细胞胰岛素信号转导的紊乱可导致胰岛素分泌的缺陷。

本研究对门诊和住院的二型糖尿病糖耐量异常(IGT)患者及临床糖尿病患者进行胰岛素干预，研究短期胰岛素干预对体内胰岛细胞早期分泌功能的影响，以揭示不同疾病阶段胰岛素旁分泌刺激效应的规律。

1材料与方法1一般资料来源于20XX年1月至6月武汉协和医院内分泌科75例健康人、IGT患者和住院患者。

IGT患者和住院患者符合世卫组织1999年二型糖尿病诊断标准。

其中男性39例，女性36例，年龄3180岁，平均年龄58岁。

没有严重的心脏、大脑和肾脏疾病史以及糖尿病、感染或压力的急性并发症。

其中健康人20例，二型糖尿病病患者10例，临床糖尿病患者45例。

根据患者的临床表现、心脏、颈动脉、双下肢动静脉b超、眼底静脉造影、微量白蛋白尿、脑部CT或MRI结果，将临床糖尿病组分为两组:DM-N组12例和DM-Y组33例。

IGT组、DM-N组和DM-Y组均给予胰岛素治疗，IGT组给予诺和灵R，总量1218u。

但所有临床糖尿病组均给予胰岛素强化治疗，即诺和灵R+N，DM-N组平均总剂量为47u，DN-Y组平均总剂量为40U。

所有治疗的平均持续时间为14天。

所有患者均未服用降脂药物。

2方法1人体参数测量所有患者由专人测量身高、体重、腰围(W)、臀围、血压，计算体重指数(身体质量指数)和腰臀比(WHR)。

2实验室检查二型糖尿病病患者首先接受介入治疗。

所有受试者晚饭后禁食812小时，第二天早晨，OGTT和IRT口服75g葡萄糖。

空腹、30分钟、60分钟、120分钟和180分钟肘静脉采血，测定血糖、胰岛素和C肽。

血脂的测定包括总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)。

低压液相法测定糖化血红蛋白3胰岛素抵抗和胰岛功能的评估使用稳态模型评估方法来评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)和胰岛素分泌功能(HOMA-B)。

其中，HOMA-IR=(FINSFBG)/5，HOMA-B=20FINS/(FBG-，I30/G30=(I30-FINS)/(G30-FBG)代表早期胰岛素分泌功能，(I30/G30胰岛素敏感性ISI=inI/(fbgfin)；血糖曲线下面积AUCG=5(FBG+G+G30+G60+G120。

式中，GGGG180分别代表负荷后各时间点的血糖。

胰岛素曲线下面积auci=5(fins+I+I30+I60+I120。

公式中，iiii180分别代表负荷后下一时刻的胰岛素。

3统计方法测量数据用平均标准偏差(xs)表示组间方差分析采用单因素方差分析，组间比较采用LSD，相关分析采用Pearson法，早期胰岛素分泌指数和HOMA-IR分别采用多元逐步回归分析。

所有统计数据用SPSS0软件进行分析。

结果1各组间甘油三酯、HDL-C、身体质量指数、空腹胰岛素、胰岛素敏感性指数、HOMA胰岛素抵抗指数无差异。

DM-Y组与正常组、IGT组和DM-N组年龄差异有显著性(P05或，而正常组、IGT组和DM-N组年龄差异无显著性。

与DM-N组和DM-Y组相比，WHR(P=049，P=、空腹血糖(均P、餐后血糖(均P、HbA1c(均P和AUCG(均P而IGT组与正常组的WHR和空腹血糖无显著差异，餐后2h血糖有显著差异(PDM-Y组的LDL-C和总胆固醇高于正常组(前者P=012，后者P=、IGT组(前者P=016，后者P=和DM-N组(前者P=001，后者P=见表1。

表1组间临床特征比较(略)注:组间比较P01，P05；与正常组比较，P01，P05与IGT组相比，p01，p05；与DM-N组相比，P01，P2各组间空腹胰岛素无显著差异，但空腹C肽IGT组显著高于正常组、DM-N组和DM-Y组(分别P001，P=044，P=。

30分钟胰岛素IGT组显著高于正常组、DM-N组和DM-Y组(分别P001，P=001，P，DM-N组也高于正常组和DM-Y组(前者P=013，P=。

HOMA-BIGT组显著高于正常组、DM-N组和DM-Y组(均P，但DM-N组和DM-Y组之间无显著差异，且均显著低于正常组(P。

IGT组早期分泌指数显著高于正常组、DM-N组和DM-Y组(分别P01，P=002，P，而DM-N组高于DM-Y组但无显著差异(P=。

但糖尿病组仍明显高于正常组。

I60/G60IGT组明显高于正常组、DM-N组和DM-Y组(均P，DM-N组高于DM-Y组(P=，而糖尿病组I60/G60仍明显高于正常组。

I30/G30/HOMA-IRIGT组显著高于正常组、DM-N组和DM-Y组(均P，DM-N组高于DM-Y组(P=，DM-Y组接近正常组，无显著差异。

IGT组AUCI显著高于正常组、糖尿病肾病组和糖尿病肾病组(均P，但糖尿病肾病组和糖尿病肾病组之间无显著差异，仍高于正常组。

3相关分析显示HOMA与身体质量指数(r=318，p、空腹血糖、空腹胰岛素(r=794，p、空腹C肽、甘油三酯(r=503，p和AUCG(p呈正相关早期胰岛素分泌指数I30/G30与30分钟胰岛素、空腹C肽(r=241，P、HOMA-B、I60/GI30/G30/HOMA-IR、AUCI呈正相关(P。

P、餐后2小时血糖(r=-445，p、糖化血红蛋白(r=-276，p、AUCG(r=-423，p呈负相关。

以HOMA-IR为自变量，以身体质量指数、WHR、空腹血糖、餐后2h血糖、空腹胰岛素、30min胰岛素、空腹C肽、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白为因变量，逐步回归分析显示，空腹胰岛素、空腹血糖、甘油三酯进入回归方程，R=98，p=00。

以I30/G30为自变量，上述指标为因变量，逐步回归分析显示，胰岛素、身体质量指数、低密度脂蛋白、甘油三酯进入回归方程30分钟，R=446，P=001，偏回归系数分别为199，-198，-213，-199。

讨论胰岛素自分泌的反馈功能，曾经被认为是负反馈功能。

然而，近年来的研究表明，胰岛素对细胞中胰岛素基因的转录、翻译和胰岛素分泌起正反馈作用1体外研究表明，胰岛素对新生胰岛的糖代谢和葡萄糖刺激的胰岛素分泌具有生理自分泌刺激作用。

但是这种效果取决于培养基中的葡萄糖浓度2同样，体内研究表明，胰岛素可能对细胞的生长和胰岛素分泌功能有特定的刺激作用3现在认为细胞胰岛素信号转导的缺陷与二型糖尿病的胰岛素分泌障碍有关，细胞的胰岛素抵抗可导致胰岛素分泌减少4可以推断，当存在胰岛素抵抗时，细胞上的胰岛素受体下调或受体后缺陷，胰岛素刺激细胞分泌的功能减弱，从而成为早期胰岛素分泌障碍的重要因素。

目前胰岛功能的评价要尽可能多方面综合评价。

本研究表明:(用HOMA-B评价各组胰岛细胞功能时，HOMA-B代表空腹状态下的胰岛功能。

在糖耐量异常的情况下，经胰岛素干预后，HOMA-B明显升高，而其他组明显低于正常组，说明在疾病早期，胰岛素使空腹胰岛素水平升高，且随着疾病的发展，空腹胰岛素水平下降的趋势无法逆转。

那么，这是否意味着需要胰岛素干预治疗来阻止糖耐量受损状态下胰岛素分泌功能的进行性下降呢？目前缺乏大量的流行病学研究支持。

(I30/G30代表进食后早期胰岛素分泌功能。

IGT组和糖尿病组早期胰岛素分泌明显高于正常组，但调整胰岛素抵抗的影响后，糖尿病并发症组与正常组无显著差异，而糖尿病并发症组与IGT组有显著差异，这表明在疾病晚期，胰岛素刺激细胞分泌，导致胰岛素因胰岛素抵抗而高于正常，但在早期，胰岛素抵抗除外。

因此，胰岛细胞的胰岛素抵抗贯穿整个病程。

相关分析显示早期胰岛素分泌指数与30分钟胰岛素呈正相关，说明30分钟胰岛素更能反映细胞的早期分泌，而与身体质量指数、低密度脂蛋白、甘油三酯呈负相关，说明肥胖和血脂成为影响胰岛素分泌的重要因素，导致细胞进行性衰竭。

(进一步分析发现I60/G60和AUCI随病情进展逐渐降低，但始终高于正常组，说明糖尿病组胰岛素分泌的整体水平随餐后时间延长明显高于正常水平，但随病情进展逐渐降低。

以往的研究表明，在二型糖尿病早期，细胞对胰岛素抵抗的最初反应是代偿性分泌增加，而在疾病后期，由于细胞的不可逆作用，胰岛素分泌明显不足。

这是二型糖尿病多年来关于机制的理论5。

这个理论是胰岛素抵抗的全部机制吗？最近的一些发现对此提出了质疑。

这项研究证明，二型糖尿病的早期胰岛素干预刺激过量的胰岛素分泌，以维持正常的血糖水平。

但在疾病后期，胰岛细胞胰岛素分泌水平的进行性下降无法逆转，早期分泌和合成逐渐减少，甚至储备减少，细胞功能逐渐衰竭。

高胰岛素分泌是否对血管内皮功能有不良影响，目前还缺乏大量的流行病学报道。

因此，目前对于早期胰岛素干预导致的高胰岛素血症如何影响血管内皮功能，是否会加重胰岛素抵抗，还缺乏统一的认识。

尽管在二型糖尿病胰岛素的使用范围比过去有所扩大，但胰岛素的使用时间仍然是未来研究的重要部分。

【参考文献】1LeibigerB，LeibigerIB，MoedeT，等.通过A和B胰岛素受体的选择性胰岛素信号传导调节胰腺细胞中胰岛素和葡萄糖激酶基因的转录。

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