临床医学论文-胰岛素抵抗与原发性高血压的关系及其临床意义.doc

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1、临床论文-胰岛素抵抗与原发性高血压的关系及其临床意义随着社会经济的持续快速发展，我国高血压发病率急剧上升，且发病年龄越来越年轻化，我国已成为世界范围内受高血压影响最严重的国家。

2、在高血压的诸多危险因素中，胰岛素抵抗(IR)近年来备受关注，高血压的治疗策略也从单纯降压转向从代谢角度综合控制心血管疾病的危险因素，从而更有效地改善心血管疾病的预后。

3、胰岛素抵抗不仅是二型糖尿病的主要原因，也是高血压、血脂异常和冠心病的重要危险因素。

现就胰岛素抵抗与原发性高血压的关系及其临床意义综述如下。

4、1IR的概念及其形成机制1IR的概念是指一定量的胰岛素与其特定受体结合后的生物效应低于正常。

5、说明外周组织，尤其是肌肉和脂肪组织，已经减弱了减少葡萄糖摄入和抑制肝脏葡萄糖输出的功能。

6、为了使血糖尽可能保持在正常范围内，机体可以代偿胰岛素分泌过多，产生高胰岛素血症，从而导致机体的一系列病理生理变化，最终导致各种代谢性疾病的发生和发展。

7、代谢综合征(Metabolicsyndrome，MS)是由IR及其代偿性高胰岛素血症引起的可引起动脉粥样硬化的一系列代谢性疾病的总称，包括腹型肥胖、脂代谢异常、高血压、空腹血糖升高等。

IR是MS的中心环节，在MS的发病机制中起主导作用。

8、2IR的产生机制IR的产生机制非常复杂，从前受体、受体水平到后受体任何一个环节的异常都可能导致IR。

虽然胰岛素数量的减少和胰岛素受体结合能力的降低会导致胰岛素抵抗，但有证据表明这可能是高胰岛素血症的结果，因此大多数IR是胰岛素和胰岛素受体结合后信号转导障碍的结果。

从病因上看，IR可分为遗传性和获得性:有研究证实，部分家族和人群的IR传播具有家族特征，IR患者往往存在多种遗传异常，许多证据明确表明遗传是胰岛素敏感性的重要决定因素；虽然IR与遗传有关，但后天因素如肥胖，尤其是腹型肥胖、体力活动过少、怀孕等也是IR的重要原因。

近年来，一些学者认为胎儿营养缺乏会激活人体内的节俭基因。

在人类进化过程中，这种基因可以将热能转化为脂肪并储存起来对抗饥饿。

在现代社会，足够的食物会导致肥胖和胰岛素抵抗。

近来，许多学者的研究结果证实腹型肥胖是IR最常见的原因，脂肪组织是内分泌器官的观点越来越受到重视。

肥胖患者血浆游离脂肪酸(FFA)浓度升高，通过特异性阻断胰岛素的信号转导通路，在IR的发病机制中发挥关键作用。

此外，已知肥胖是一个亚临床的慢性炎症过程，脂肪组织分泌的肿瘤坏死因子(TNF-)、白细胞介素-6(IL-等多种炎症因子可干扰胰岛素信号传递，引起骨骼肌胰岛素抵抗。

2IR与原发性高血压的关系虽然许多研究表明IR与原发性高血压密切相关，但IR与原发性高血压是因果关系还是伴随关系，IR是先于高血压还是继发于高血压，目前尚无定论。

大多数学者认为胰岛素抵抗是原发性高血压的原因之一。

首先，胰岛素抵抗和原发性高血压有很强的相关性。

高血压患者IR的发生率明显高于普通人群，且IR与24小时动态血压的相关性优于偶尔测血压。

一项流行病学调查表明1，50%的高血压患者存在IR或高胰岛素血症，当高血压伴有糖耐量异常、二型糖尿病或血脂异常时，IR的发生率高达2%。

研究表明，胰岛素抵抗水平与血压升高程度显著相关，而与年龄、身体质量指数、空腹血糖、血脂等因素无关2。

高血压患者的第一代子女即使血压正常，也表现出IR和高胰岛素血症的倾向，这些患者患高血压的风险高于正常人3但IR与高血压的相关性存在明显的地域和种族差异，可能与遗传因素和不同种族间交感神经活动的差异有关。

其次，发现IR先于高血压的发生，是原发性高血压的重要原因之一。

Katv4证明了胰岛素抵抗和内皮功能障碍先于大鼠高血压的发生，并认为内皮功能障碍可能是胰岛素抵抗和高血压之间的联系。

Landsberg5也认为IR和高胰岛素血症存在于血压升高之前，在一些原发性高血压的发病机制中起重要作用。

李光伟等人6认为IR可能是遗传和非遗传因素引起高血压的重要共同途径；继发性高血压不存在IR或高胰岛素血症7，间接支持IR先于血压升高的观点。

另一方面，一些前瞻性研究表明，基础胰岛素水平可以预测未来高血压的风险8；铃木M9证实IR患者存在异常的血压调节机制，如盐敏感性增加，部分患者夜间生理性血压下降消失。

许多研究表明，新型胰岛素增敏剂罗格列酮不仅能改善IR，而且能永久性降低血压10，这也证明IR能促进高血压。

对胰岛素抵抗引起高血压发病机制的研究表明，胰岛素抵抗引起高血压及其代偿性高胰岛素血症的可能机制如下1IR可上调AT1亚型受体数量，使Ang功能亢进，加重Ang对心血管系统的不良作用，激活黄嘌呤氧化酶，增加内皮细胞氧自由基的产生，最终引起高血压和血管内皮功能障碍2IR可抑制体内前列腺素的合成，增强血管对加压素的反应性，从而引起高血压。

3高胰岛素血症可兴奋交感神经调节中枢，抑制中枢交感神经抑制通道的兴奋性，促进去甲肾上腺素的产生和释放；交感神经调节中枢兴奋还可激活肾脏受体，增加肾素分泌，从而激活RAS系统，使血压升高。

4高胰岛素血症可上调肾AT1受体的表达，激活肾RAS系统，从而增强Na+-K+-ATPase的活性，促进肾小管对钠的重吸收5高胰岛素血症可增强有丝分裂因子的活性，促进血管平滑肌细胞增殖，促使平滑肌细胞从血管中层向内膜迁移，降低血管顺应性，增加外周阻力，引起高血压。

6高胰岛素血症可促进血管内皮细胞内皮素mRNA的表达，增加内皮素的合成和释放13内皮素-1(ET-是一种内源性长效血管收缩剂，被认为是体内最强的血管收缩剂。

胰岛素对ET-1的血管收缩有增敏作用，并且增敏程度不受内皮完整性的影响7在肥胖患者中，高胰岛素血症可通过TNF-刺激肝脏血管紧张素原和脂肪组织Ang的产生，激活脂肪组织RAS系统，导致肥胖相关性高血压。

现已发现，胰岛素和胰岛素样生长因子通过增加血管平滑肌细胞内NO的合成和降低Ca2+的浓度来扩张血管和降低血压。

最近，DoronzoG等15在大鼠实验中发现，在IR状态下，胰岛素增加NO的功能和血管内皮生长因子的合成分泌受到抑制，因此IR也可以通过减弱胰岛素介导的血管舒张作用，破坏内皮依赖性血管舒张功能而使血压升高。

4降压药对IR的影响当高血压患者并发IR及其继发代谢异常时，心血管事件的风险显著增加。

这时就需要理想的降压药，既能降低血压，又能改善并存的代谢异常，从而更有效地预防心血管事件。

许多研究发现噻嗪类利尿剂和大多数受体阻滞剂降低胰岛素敏感性，而钙通道阻滞剂(CCB)、受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和AT1受体拮抗剂(ARB)可以在不影响胰岛素敏感性的情况下降低血压，有些甚至增强胰岛素敏感性，改善IR。

1钙通道阻滞剂(CCB)大多数学者认为，CCB不影响血糖和血脂的代谢，也不影响IR。

刘明等16发现新型长效CCB苯磺酸左旋氨氯地平对IR具有中性作用。

一方面，胰岛素分泌是钙依赖性的。

CCB抑制钙离子跨膜流入，降低胰岛素敏感性。

另一方面，CCB扩张血管平滑肌，增加骨骼肌血流量，提高胰岛素受体对胰岛素的敏感性，从而提高外周组织对葡萄糖的利用。

CCB对IR的作用是中性的，可能是因为上述两种机制相互抵消，所以净效应为零。

2血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)ACEI具有确切的改善IR的作用，已被大量的临床和实验研究证实。

Foi等人17对肥胖高血压患者的ACEI和ARB进行了随机双盲对照研究。

结果表明，ACEI赖诺普利在降低血压的同时显著增强胰岛素敏感性；此外，KudohA等人18的研究证实，ACEI依那普利可以改善胰岛素介导的葡萄糖吸收，提高机体对胰岛素的敏感性。

ACEI改善IR的机制可能是ACEI减少了Ang的产生，减少了缓激肽的降解，增加了骨骼肌的血流量，有效增加了血管床与骨骼肌的葡萄糖交换表面积，增加了机体对葡萄糖的利用，从而降低IR。

3AT1受体拮抗剂(ARB)许多临床研究表明，用ARB阻断RAS系统，可以提高机体对胰岛素的敏感性，降低新诊断糖尿病的比例。

发现ARB中的坎地沙坦可改善胰岛素敏感性19；在高血压伴肥胖患者中，缬沙坦治疗比钙拮抗剂非洛地平更能降低血浆瘦素水平和改善胰岛素敏感性。

此外，动物实验也证实氯沙坦治疗可以提高大鼠对胰岛素的敏感性20ARB改善IR的机制可能是ARB直接抑制Ang与AT1受体结合，阻断RAS系统，扩张外周血管，增加骨骼肌血流量，从而提高外周组织对胰岛素的敏感性。

最近，美国学者Benson等21发现新型ARB替米沙坦能部分激活过氧化氢增殖激活剂受体(PPAR-)，改善胰岛素敏感性，对血糖和血脂代谢有有益的调节作用，不依赖于降压和阻断RAS系统。

此外，与传统的非选择性PPAR-r激动剂不同，替米沙坦是一种选择性PPAR-调节剂，不会引起体重增加和液体潴留等不良反应。

4受体阻滞剂的相关研究结果表明，受体阻滞剂可改善胰岛素敏感性，但由于存在体位性低血压等副作用，临床上很少使用。

5对噻嗪类利尿剂和受体阻滞剂的各种研究提示，这两类药物在降低血压的同时，还会使机体对胰岛素的敏感性降低，加重IR。

然而，20XX年6月在美国完成的一项前瞻性、多中心临床研究(GEMINI研究)发现，一种新的受体阻滞剂卡维地洛可以改善IR，并且不影响二型糖尿病高血压患者的血糖控制，这与心脏选择性受体阻滞剂如美托洛尔不同。

原因可能是卡维地洛可以部分阻断受体，降低外周阻力，不降低甚至增加骨骼肌血流量，因此可以改善胰岛素敏感性。

此外，卡维地洛在体内具有很强的抗氧化应激作用，它还可能通过改善内皮功能而有益于IR22总之，IR可能在原发性高血压的发病机制中起关键作用，但高血压是一种复杂的慢性疾病，影响因素很多，IR及其代偿性高胰岛素血症只是高血压的病因之一。

当高血压与IR及其继发代谢异常并存时，两者的危害相互加强、相互促进，大大增加了心血管事件的风险，对于患者的心血管风险无疑是雪上加霜。

今后在处理高血压时，应更加重视其代谢异常，积极干预，以改善高血压患者的预后。

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