1、 临床论文-腹腔镜CO2气腹对肿瘤种植和转移影响的研究进展【摘要】目的:腹腔镜在肿瘤外科中的应用已逐步发展，并成为肿瘤外科研究的热点之一。 CO2气腹促进肿瘤的种植和转移，其机制涉及多种因素，如CO2气腹压力、局部微酸性环境、机体免疫、肿瘤细胞粘附的变化等。 本文就近年来腹腔镜CO2气腹对肿瘤种植和转移的研究进展进行综述。 【关键词】肿瘤种植；肿瘤转移；腹腔镜检查；二氧化碳气腹；文献综述目前，腹腔镜在肿瘤诊疗中的应用日益扩大，如腹腔镜卵巢癌切除术、结直肠癌根治术、远端胃癌根治术、胰腺肿瘤切除术等。 然而，腹腔镜手术后，肿瘤的腹腔扩散和穿刺部位转移(PSM)使得该技术在肿瘤手术中的推广受到质疑。
2、 腹腔镜CO2气腹对肿瘤种植和转移的影响已成为争议的焦点。 现就近年来的相关研究进展进行综述。 1腹腔镜术后肿瘤种植转移发生率概述:腹膜肿瘤扩散和穿刺转移(PSM)多发生在腹腔镜术后3 9个月，最早发生在术后7天。典型的体征是在一个或多个原始套管孔中出现硬而柔软的结节1 1978年，Dobronted等人首次报道1例卵巢癌患者在诊断性腹腔镜检查后发生PSM。 1998年Schaeff等2统计了90篇文献报道内镜手术后PSM 141例为腹腔镜手术后转移，其中腹腔镜消化道手术108例，腹腔镜妇科手术29例，腹腔镜泌尿外科手术4例。另23例为胸腔镜手术后转移。 平均临床复发时间为6个月。 文献3PS
3、M在不同肿瘤中的发生率差异较大。结肠癌腹腔镜手术穿刺复发率约为0.85%，接近开腹手术的0.6% 1.6%。然而，胆囊癌的复发率高达15%左右。 据报道，早期腹腔镜手术后PSM的发生率较高。1997年，Larach等人4对344例结肠直肠腺癌患者进行了前瞻性随机对照研究。随访5年，腹腔镜组172例患者中发现1例PSM，发生率仅为0.6%。2000年，Stocchi等5总结了2 858例腹腔镜结肠癌切除术，发现仅有20例(0.7%)发生PSM。 随着腹腔镜技术在肿瘤诊断和治疗中的应用，PSM的发病率发生了变化。 过去报道的高发病率与样本量小和手术技巧有关，对PSM发生机制和预防措施认识的提高是P
4、SM减少的重要原因。 2 CO2气腹对肿瘤种植和转移的机制目前，CO2气腹对肿瘤种植和转移的研究大多是通过体外或体内的动物实验进行的，其主要影响机制包括气腹的机械压力、局部微酸性环境、机体免疫和肿瘤细胞生物学特性的改变等。 1 CO2气腹的机械压力的影响CO2气腹建立后，肿瘤细胞在气压和气流的驱动下可能会向腹膜内扩散。 Wittich等人6将CO2气腹分为三个压力组:15毫米汞柱、4毫米汞柱和0毫米汞柱。建立气腹后，注射肿瘤细胞并维持60分钟。第11天后，处死动物进行检测。结果表明，15毫米汞柱组的肿瘤发生率明显高于4毫米汞柱组(P=0.039)和0毫米汞柱组(P=0.004)，结论是获得了高
5、压的CO2气体。 沃尔茨等7在分析腹膜超微结构后指出，CO2对腹膜间皮细胞的机械性高压导致基底膜暴露，底层结缔组织剥离，表面负电荷变性，使肿瘤细胞易于粘附、生长和种植。 CO2气腹压力的升高还会影响腹部组织器官的血液分布，影响肿瘤生长。 Yavuz等人8在一组对猪的实验中发现，5 mm和10mm Hg CO2气腹组的腹膜血流量是0mm Hg组的3倍。他们认为，高CO2气腹压力促进了血流量的增加，这有利于肿瘤细胞的局部腹膜聚集和种植。 Ishida等9建立不同压力(5，10，15mm Hg)和不同持续时间(30，60min)的BALB/c小鼠气腹模型，经门静脉接种含放射性标志物的大鼠结肠癌细胞，
6、术后处死动物，根据放射性检测结果比较对肝转移的影响。结果表明，增加气腹压力比延长时间更有可能促进肿瘤的肝转移。他们认为CO2气腹机械压力导致肝脏血流量减少，降低肿瘤的冲洗能力，增加肿瘤细胞在肝脏的聚集，导致肿瘤转移增加。 2 CO2气腹导致局部微酸性环境的影响。CO2气体具有很高的水溶性，在人工气腹中CO2气体与水的结合反应会产生大量的H+，导致腹腔内呈微酸性环境。 沃尔茨等10用穿刺针研究了不同气腹裸鼠腹膜表面pH值的变化和腹膜间皮细胞的结构，发现CO2可严重干扰腹膜微环境，如酸中毒等。降低压力和替换其他气体可以消除这些不利影响。 Jacobi等人11在一组体外试管实验中证实，CO2注射改变
7、了癌细胞内外H+浓度，pH值由7.5降至6.6，由有氧代谢转变为无氧代谢，从而处于酸中毒状态，有利于激活细胞有丝分裂相关酶，促进肿瘤生长，保持细胞内NADH/NAD+比值不变，从而保护细胞免受氧自由基的破坏。 昆茨等人12比较了不同气体(空气、笑气、氦气和CO2)和不同压力下腹腔镜大鼠皮下、腹腔和血液中pH值的变化。结果表明，CO2对皮下和腹腔内的pH值影响较大，其他气体影响较小，认为低pH是CO2促进肿瘤生长和种植的原因之一。 因此，吴步初13观察了CO2气腹组、CO2气腹组和对照组静脉注射5%NaHCO3的Wister大鼠的肿瘤生长和穿刺点转移情况。结果CO2气腹组、CO2气腹组和对照组穿
8、刺点转移率无显著差异。他们认为CO2气腹影响肿瘤细胞生长和扩散的机制很复杂，不能完全用CO2酸中毒来解释。 2.3 CO2气腹对机体免疫的影响与开腹手术相比，腹腔镜手术对全身免疫系统的影响较小；但在腹腔镜手术中，由于CO2气腹，对局部免疫功能的抑制更为严重。 West等14研究了腹腔巨噬细胞分泌的TNF (肿瘤坏死因子)、IL-1(白细胞介素1)和细胞内pH在体外不同气体培养中的变化，检测了小鼠腹腔组织pH和巨噬细胞分泌的TNF 的变化，认为体外和体内CO2暴露均可显著降低脂多糖介导的细胞因子的释放。在体外，CO2培养下巨噬细胞分泌TNF 和IL-1明显减少，细胞内pH值明显降低。认为巨噬细胞
9、胞浆酸化pH值的降低明显抑制了其功能。由于TNF 具有明显的抗肿瘤作用，局部免疫功能的降低会导致肿瘤细胞的粘附和增殖。推测CO2诱导免疫下调的主要原因是抑制了腹腔巨噬细胞，从而大大削弱了肿瘤细胞的杀伤力。 同时发现，CO2气腹使腹壁氧分压降低，细胞内游离钙离子浓度升高，影响腹膜细胞增殖15。CO2气腹后腹膜细胞内抗氧化物质如超氧化物歧化酶(SOD)、还原型谷胱甘肽(GSH)和过氧化氢酶明显减少，导致腹膜细胞防御能力下降16 Takeuchi等人17检测了CO2气腹组和非气腹组肝脏和脾脏的NK细胞活性。结果表明，术后24h，CO2气腹组肝脏和脾脏的NK细胞活性显著低于非气腹组(P 24 CO2气
10、腹对肿瘤粘附的影响已经阐明，一些细胞粘附分子，如整合素、细胞间粘附分子1、CD44及其变体CD44V6，参与细胞和细胞基质之间的相互作用，并在肿瘤植入和转移中发挥重要作用1820 一方面，通过CO2气腹，增强了肿瘤细胞对身体组织的粘附。 Kim等21发现CO2气腹处理后，肿瘤细胞表面粘附分子ICAM1和CD 44 STD(标准型)的表达增强。而与肿瘤转移相关的粘附分子钙粘蛋白表达明显减少。 Gutt等22将30只WAG/RIJ大鼠随机分为CO2气腹组、气腹组和开腹组，均在90分钟的手术过程中向门静脉内注射等量的结肠癌细胞。28天后，采用免疫组化和图像分析技术检测转移性肝癌中CD44V5和CD4
11、4V6的表达，结果显示CO2气腹组表达明显高于气腹组。 另一方面，通过CO2气腹，增强了身体组织对肿瘤细胞的粘附。 Ziprin等23观察到CO2气腹下腹膜间皮细胞对肿瘤细胞的粘附增强，ICAM1的表达增加。 Izumi等人24将BALB/C小鼠随机分为三组。脾内注射结肠癌细胞后，分别进行CO2气腹、剖腹手术和单纯麻醉。术后用RT-PCR检测小鼠肝脏ICAM 1 mRNA的表达。结果显示，CO2气腹组ICAM 1 mRNA表达高于其他组(P 因此，CO2气腹可能通过增强肿瘤细胞与腹膜和腹部器官的粘附而促进肿瘤的种植和转移。 25其他因素腹腔镜肿瘤手术过程中，不可避免的会产生一定量的悬浮肿瘤细胞
12、。 当人工气腹建立并稳定后，由于压力梯度和吹气，CO2从穿刺孔漏出，在穿刺孔内形成湍流，使肿瘤细胞漂浮并向穿刺孔迁移，造成肿瘤细胞种植，即所谓的“烟囱效应” 大量冷CO2气体的吹入造成腹腔内低温，也容易造成腹腔内肿瘤种植转移。 腹腔镜手术后，仔细彻底地清除腹膜、筋膜、皮肤层和穿刺点周围的组织，可显著减少穿刺点的种植转移。 3预防措施31一般预防措施根据研究25，26，目前减少肿瘤转移的有效措施主要有:(1)提高规范化的术前检查和诊断，严格掌握腹腔镜肿瘤手术的适应证；(2)掌握手术技巧，缩短CO2气腹剩余时间；(3)用加热加湿的CO2降低肿瘤细胞的雾化状态；(4)严格遵循无瘤原则，避免触及肿瘤，
13、用塑料袋从切口取出肿瘤；(5)手术结束时，先放气后拔套管，防止叠堆效应；(6)切断穿刺孔周围的组织，闭合切口。 气腹腹腔镜技术和he气腹可能会降低肿瘤种植和转移的发生率，但气腹增加了手术的难度和时间，He昂贵且不易获得。 32药物预防目前研究的药物很多，如牛磺罗定、聚维酮碘、肝素、5-FU等。 Jacobi等27证明，牛磺罗定和牛磺罗定+肝素能有效抑制CO2气腹后肿瘤种植和转移的发生，但肝素单独使用效果较差。 同时指出肝素只能在体内发挥作用，其作用机制主要是与腹膜表面纤连蛋白结合后阻断肿瘤细胞与细胞外基质的结合，使肿瘤细胞不易粘附。牛磺罗定在体内外均具有较强的抗肿瘤作用，其机制主要是抑制血液单
14、核细胞释放IL-1及其显著的抗病原体粘附能力，并可能直接杀伤肿瘤细胞。 牛磺罗定的使用已经进入临床试验阶段。 Schneider等人28在一组猪的气腹模型中发现，使用5%聚维酮碘清洗器械组的PSM发生率显著低于未治疗组(13.8%比63.8%)。 目前，用聚维酮碘清洗器械和腹腔易于在临床上推广。 在抗肿瘤粘附抗体的应用中，Hirabayashi等人29在CO2气腹下给BALB/C小鼠注射了抗整合素抗体和抗CD44抗体，与仅注射人胃癌细胞相比，显著减轻了植入肿瘤的重量(P 这为预防CO2气腹后肿瘤种植转移的发生提供了新的途径。 目前，腹腔镜CO2气腹对肿瘤种植和转移的影响机制尚不完全清楚，也没有
15、特殊有效的治疗方法，主要是预防。 对预防措施的认识是降低PSM发病率的关键。 根据现有的研究结果，在腹腔镜手术中通过改变腹腔内环境有可能减少肿瘤的种植和转移。 如术中降低CO2气腹压力、改变局部微酸性环境、药物灌洗等方法可降低CO2气腹对肿瘤种植转移的不利影响。 由于腹腔镜手术具有创伤小、恢复快、住院时间短等优点，腹腔镜技术在早期恶性肿瘤手术中的应用得到了大多数肿瘤学家的认可。 虽然目前尚无多中心前瞻性随机对照研究客观评价腹腔镜恶性肿瘤手术的优劣，但腹腔镜恶性肿瘤手术的临床实践和研究仍在世界范围内迅速发展。 我们有理由相信，随着研究的深入，肿瘤种植和转移的潜在风险将得到很好的控制，腹腔镜在肿瘤
16、手术中的应用将会有非常广阔的前景。 参考文献 1 Martinez J，Targarnaem，Balague C，等.港口地点转移.腹腔镜手术中尚未解决的问题。综述J。国际外科杂志，1995，80(4):315-321。2沙夫B，保鲁奇V，托马普洛斯J，等.腹腔镜手术后的部位复发。一篇评论。Dig Surg，1998，15(2):124-134。3雷蒙马，比恩，普罗斯M，等.移植部位复发的研究现状J.中国科学报，2001，118(9):187-191。4 Larach SW，Patankar SK，Ferrara A，等.腹腔镜结直肠手术的并发症.前后期经验的分析与比较J.结肠直肠疾病，199
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