临床医学论文-腰椎间盘退变的机制.doc

1、 临床论文-腰椎间盘退变的机制作者:张文卿，蒋捷庞晓东，高春华，叶启斌【关键词】腰椎间盘退变腰椎间盘突出症是骨科常见病，疼痛是常见症状，但其退变的病理机制尚不清楚。 椎间盘退变的过程不仅仅是形态学上的改变，还包括腰椎间盘组织学和生物化学性质的系统性改变，如椎间盘组织中蛋白多糖和含水量的减少，胶原类型的转换，各种降解酶活性的增加和炎症递质的释放。 这一系列变化构成了椎间盘源性腰痛及相应神经根病变的物质基础1 3 1退变椎间盘组织中的炎症物质及功能1.1组胺、5-羟色胺和前列腺素组胺和5-羟色胺是最重要的炎症递质，是炎症反应中局部组织的标志物。 它们是炎症早期微血管扩张和小静脉通透性增加的主要递质

2、，两者都是致痛物质。 5-羟色胺在脊髓损伤的继发性反应中起重要作用，引起血管收缩和血小板聚集，从而影响脊髓局部血流，导致脊髓中枢性出血坏死。同时可引起自由基的形成，增加脂质过氧化。 彭等4在动物实验中指出，退变椎间盘中血管活性胺的含量明显高于正常对照组，表明退变腰椎间盘中存在炎症反应。 Saal等5发现，正常的大鼠椎间盘髓核细胞有基础炎症细胞因子的分泌，但与脂多糖共培养时，这些细胞因子大量分泌。 康等6发现退变椎间盘细胞在体外比正常椎间盘细胞能产生更多的化学因子。 这些研究表明椎间盘退变本身可以引发和促进炎症反应。 1.2磷脂酶a2 (PLA2) PLA2是炎症部位细胞膜中前列腺素和白三烯生成

3、的限速酶。 PLA2是局部炎症的启动者，可在炎症部位水解细胞膜中的花生四烯酸，产生一系列具有较强抗炎镇痛作用的花生四烯酸代谢产物，如前列腺素E(脂环氧化产物)、白三烯(5-脂氧合酶产物)。 PLA2是人体内重要的炎症递质和致痛物质，具有神经毒性，因此是局部组织炎症的特殊标志物。 Rannou等7用荧光酶解物法检测PLA2的活性，证明IL-能抑制椎间盘组织中蛋白聚糖的聚集，促进纤维环中PLA2的产生，并诱导型PLA2的剂量依赖性分泌。 在创伤性外力的作用下，高水平的PLA2有可能从薄弱的退变纤维环或破裂的椎间盘渗漏到邻近组织。 PLA2可通过直接刺激神经根引起化学性神经根炎。 1.3细胞因子退变

4、椎间盘组织中存在大量的细胞因子，尤其是炎性细胞因子如TNF-、IL-1、IL-6等。 退变的椎间盘组织可自发产生相当数量的TNF-、IL-1和IL-1 8 研究表明，小剂量的Il-1可抑制软骨基质中蛋白多糖(PG)的合成，而大剂量的IL-1可刺激软骨基质中PG的降解。 表明IL-1在软骨基质的代谢中起重要作用。 软骨的体外培养，证实了IL-1刺激的PG降解与金属蛋白酶的产生有关9 这表明IL-1诱导的PG降解可能通过多种机制进行。 由于髓核和软骨的相似性，可以认为在髓核中也有类似的机制。 1.4基质金属蛋白酶与椎间盘退变随着基础研究的深入，细胞因子和炎症介质在椎间盘退变及其继发疾病的发病机制中

5、发挥着越来越突出的作用，其中MMP发挥着极其重要的作用。 基质金属蛋白酶是结构中含有Zn2+和Ca2+的蛋白水解酶，主要参与细胞外基质的代谢。基质金属蛋白酶是最重要的基质降解酶，可以降解细胞外基质的几乎所有成分。 MMPs与一系列生理和病理过程密切相关10 大量研究表明，椎间盘退变和MMPs含量与活动密切相关11 Kaneneto在实验中发现，免疫组织化学染色的MMP-3阳性率与MRI显示的椎间盘退变程度显著相关，突出组明显高于非突出组，而年龄和阳性率与MRI显示的椎间盘退变程度无相关性12 Nishida通过RT-PCR技术检测到，突出的椎间盘组织中MMP-3 mRNA的表达水平明显高于非突

6、出的椎间盘组织，还发现MMP-3与金属蛋白酶组织抑制剂-1 (TIMP-1)之间的失衡可能与椎间盘退变有关13 Robert对49例退变性椎间盘突出症进行免疫组织化学染色，发现MMP-1、MMP-2、MMP-3和MMP-9的阳性率分别为91%、71%、65%和72%14 2椎间盘源性疼痛的炎症信号转导通路目前认为椎间盘退变的关键步骤是纤维环反复损伤后正常或退变椎间盘的炎症反应，导致巨噬细胞和肥大细胞的聚集，大量生长因子和细胞因子的释放，椎间盘内细胞的增殖和分化，血管、神经和纤维沿纤维环撕裂处生长，最终导致椎间盘退变和椎间盘源性腰痛。 这一过程已被椎间盘造影CT检查和椎间盘造影诱发疼痛一致性实验

7、所证实。 阻断其中一个环节使椎间盘源性腰痛的临床治疗变得可行15 彭曾成功地用亚甲蓝椎间盘内注射杀死了神经纤维，可减轻70%以上患者的疼痛16 但这只能缓解症状。 在神经长入之前阻断该步骤可能会获得更好的结果。 细胞因子网络在椎间盘退变的发病机制中起重要作用。 在人椎间盘中，退变越严重，IL-1免疫染色阳性率越高。 TNF-的表达也与椎间盘退变程度有关。 阻断TNF-和IL-1引起细胞效应的共同途径，阻断椎间盘的分解代谢，可能是减缓椎间盘退变的治疗方向。 腰椎间盘退变的机制是一个非常复杂的问题。 炎症可能在椎间盘退变中起重要作用，与临床表现密切相关。 近年来的研究表明，椎间盘退变过程中会产生许

8、多炎症因子。 炎症因子对软骨的降解及其对神经的疼痛和毒副作用也已得到证实。炎性因子在椎间盘退变过程中产生，并加速椎间盘退变过程，但二者之间的因果关系尚未得到研究证实。 进一步阐明细胞因子在椎间盘退变中的病理作用，无疑会加深人们对上述问题的认识。 近年来，有学者对细胞因子转基因疗法防治椎间盘退变进行了实验研究，并取得了初步成果。 阻断椎间盘炎症传导通路中的一个环节，可能是未来减缓椎间盘退变，治疗椎间盘退变引起的椎间盘源性腰痛的研究方向。 1 Kanemoto M，Hukuda S，Komiya Y，等.人椎间盘基质金属蛋白酶-3及其组织抑制物-1的免疫组织化学研究J.脊柱，1996年，21: 1

9、-8。2康继东，Georgescu HI，Mctntyre-Larkin L，等.腰椎间盘突出症可自发产生基质金属蛋白酶、一氧化氮、白细胞介素-6和前列腺素E2J.脊柱，1996年，21:271-277。3 Kawakami M，Tamaki T，Hashizume H，等.磷脂酶A2和一氧化氮在大鼠坐骨神经椎间盘材料同种异体移植产生的疼痛相关行为中的作用j.脊柱，1997，22: 1074-1079。4彭，贾连顺。腰椎间盘突出症炎症机制研究综述J.中华外科杂志，1998，36: 724。5 Saal J S，Franson RC，等.腰椎间盘突出症中高水平的炎性磷脂酶A2活性J.脊柱，199

10、0年，15:674。6康京德，-拉契奇，梅兰泰尔，等.从生物化学角度理解人类椎间盘退变和突出J.脊柱，1997年，22:1065。7 Rannou F，Corvd MT，Hudry C，等.纤维环细胞对白细胞介素1-的敏感性:与关节软骨细胞的比较J.脊柱，2000年，25: 17-23。8 Takahashi H，Suguro T，Okazima Y，等.腰椎间盘突出症中的炎性细胞因子J.脊柱，1996年，21:218-224。等.抗炎药对人白细胞介素-1诱导的软骨降解的影响J.代理人行动，1987年，21:334-336。10Yanamaka H，Makino K，Takizawa M，等.

11、膜型1、2和3基质金属蛋白酶在类风湿性滑膜中的表达和组织定位J.实验室投资，2000年，80:677-687。11Goupille P，J ayson MI，Valat JP，等.基质金属蛋白酶:椎间盘退变的线索J.脊柱，1998年，23:1612-1626。12Kaneinoto M，Hukuda S，Komiya Y，等.人椎间盘基质金属蛋白酶-3及其组织抑制剂- 1的免疫组织化学研究J.脊柱，1996年，21: 1-8。13Nishida T .椎间盘退变和椎间盘突出中组织和血清基质金属蛋白酶-3和金属蛋白酶组织抑制剂-1的动力学。J。Kurume医学杂志，1999，46:39-50。14Roberts S，Caterson B，Menage J .基质金属蛋白酶和聚集蛋白聚糖酶:它们在椎间盘疾病中的作用J.脊柱，2000，25:3005-3013。15干宝平，胡建华，等.疼痛性椎间盘退变的可能发病机制J.脊柱，2006年，31: 560-566。16彭BG。椎间盘内注射亚甲蓝治疗慢性椎间盘源性腰痛J.欧洲脊柱，2007，16:33-38。