1、 临床论文-脓毒症:感染性MODS的预防近年来，在危重患者急救医学领域，国内外对多器官功能障碍综合征(MODS)的研究较为热衷。1991年，ACCP/SCCM在美国芝加哥联合召开的国际学术会议上强调了全身炎症反应综合征(SIRS)与MODS的关系。 的确，SIRS可以由感染和非感染因素诱发。 迄今为止，国内外公认由感染引起的SIRS为脓毒症。 MODS的致病因素很多，这是不争的事实，感染是主要的。 因此，早期防治脓毒症对预防感染性MODS的发生具有重要意义。 1脓毒症的流行病学根据His内科1996年第20版的记录，脓毒症在美国是一种未报告的疾病，脓毒症的死亡被归入各种感染性原发疾病。所以没有
2、流行病学统计，国内也是如此。 仅估计美国每年约有40万败血症患者，20万人患有感染性休克，其中10万人死亡。 脓毒症的发病率每年持续增加，其原因是人口老龄化、介入治疗和有创监测的增加、滥用抗生素导致的耐药菌增加、肿瘤、糖尿病、化疗、放疗和免疫抑制剂的应用、医院内感染的增加。 脓毒症的主要侵犯部位是泌尿道、胃肠道、呼吸道和皮肤。 根据国外很多大医院的统计，最常见的致病菌是大肠杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌。 2脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克的诊断2.1脓毒症的诊断:根据ACCP/SCCM在1991年确定的定义:感染引起的全身炎症反应只有满足以下四项中的两项才能成立。 体温 38或 90次/分；
3、呼吸频率 20次/分或PaCO 2 12109/L或 0.10 2.2严重脓毒症的诊断:根据我们的临床经验，除上述外，还应具有低灌注、高代谢、启动凝血功能异常的临床表现。因此，严重脓毒症的诊断不仅要具备脓毒症4项中的2项，还要具备以下6项中的2项。 低氧血症(pao 2/fio 240.00 kpa)；少尿( 2 mmol/L)；血小板减少( 2s)；空腹血糖 6.4 mmol/L；意识变化(兴奋、易怒或嗜睡) 2.3感染性休克的诊断:收缩压 5.33kPa，同时有低灌注的临床表现。 脓毒症的病理生理感染引发宿主的炎症反应，导致脓毒症的临床综合征。 这个反应有利也有弊。 单核巨噬细胞的激活，不
4、仅可以增强细胞内杀灭细菌的能力，消除细菌的入侵，维持内环境的稳定；还能通过毒素与单核巨噬细胞受体的相互作用，分泌肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素1(IL1)等炎症介质。体内有完善的细胞因子平衡调节机制，可以预防危害。 通过有效的抗生素治疗和手术切除感染病灶，可以有效控制感染。如果同时炎症反应也得到控制，脓毒症的进展可以被阻断和治愈。 反之，感染得到了控制，由其引起的炎症反应没有得到控制，所以脓毒症可以由轻到重继续发展。 在过去的几十年里，人们对脓毒症发病机制的认识已经从微生物学转向分子生物学，即毒素和细胞因子的作用。 毒素中的外毒素在大多数情况下不会引起组织损伤，但也有一些例外，如破伤风、肉
5、毒杆菌毒素、金黄色葡萄球菌中毒性休克综合征、金黄色葡萄球菌结痂综合征等。 近年来的临床实践证明，G-菌感染引起的内毒素释放和肠源性内毒素移位进入血液循环是启动脓毒症的主要毒素。 近年来，在研究内毒素敏感小鼠(C3H/HeN)和内毒素耐受小鼠(C3H/HeJ)对内毒素的反应时，发现内毒素通过诱导体内炎症介质的产生而发挥毒性作用。 原因是:用内毒素攻击动物可导致多种急性危重疾病，如弥散性血管内凝血、急性呼吸窘迫综合征、急性肾功能衰竭、中毒性肠麻痹、休克和MODS；用炎症介质(如TNF、IL1等)攻击动物。)也可引起上述急性危重疾病；内毒素攻击动物前，预先用单克隆或多克隆抗体阻断炎症介质的释放，再用
6、内毒素攻击动物，上述急性危重病未出现。 阐明了内毒素的致病性是间接的，而炎症介质的致病性是直接的。 内毒素存在于G-菌的外膜上，其完整分子包含三部分:0特异性链；核心多糖；脂质A 0-特异性链的结构是内毒素分子中变化最大的部分，不同菌型的0-特异性链是不同的，因此其抗原具有菌型特异性。 核心多糖由0特定链的外核心部分和连接脂质A的内核心部分组成，在内毒素结构中起连接多糖和脂质A的作用。 脂质A是内毒素分子中最稳定的部分，对人体健康危害最大。 将特定链0和核心多糖注射到动物体内不会引起脓毒症的病理反应，而脂质A可启动脓毒症相关的宿主反应。 通过给人或动物注射内毒素可以复制脓毒症反应。 脓毒症患者
7、血液中存在内毒素，内毒素水平与脓毒症的严重程度呈正相关。 但并不是所有脓毒症患者都能检测到内毒素血症。 这是因为:体内有丰富的巨噬细胞(有的依靠伪足自由活动，如肺泡巨噬细胞和腹腔巨噬细胞；有些固定在组织中，如肝脏中的枯否细胞、小肠和结肠中的巨噬细胞) 在脓毒症过程中，内毒素血症可被巨噬细胞完全或大部分清除，故无法检测。 内毒素在血液循环中的半衰期很短，随机采血可能已经错过了达峰时间。 内毒素可以游离存在于循环血液中，也可以与组织细胞结合。如果大部分内毒素已经与组织细胞结合，在循环血液中就检测不到了。 内毒素可以在pmol或nmol水平激活巨噬细胞和内皮细胞。目前已发现脂质结合蛋白(LBP)膜结
8、合CD14(mCD14)和可溶性CD14(sCD14)在调节内毒素中起关键作用。 LBP主要由肝细胞合成。正常情况下其水平很低，在脓毒症的应激状态下其含量明显升高。因此，它是一种急性期反应蛋白。内毒素进入体内后，迅速形成内毒素LBP复合物，使内毒素容易粘附在巨噬细胞表面，促使巨噬细胞释放大量炎症介质(主要是TNF和IL1)。 mCD14位于单核巨噬细胞和PMN髓系细胞表面。mCD14是内毒素LBP复合物的受体。当mCD14与内毒素LBP复合物结合时，会刺激单核巨噬细胞分泌TNF、IL1、IL 6、IL 8等炎症介质。 sCD14是调节内皮细胞内毒素活化的重要介质，可增加内皮细胞表面粘附分子的表
9、达，诱导内皮细胞分泌TNF、IL6、il8等。，并激活内皮细胞的促凝因子，从而促进微血管凝血的发生。 实验动物静脉注射TNF可导致发热、厌食、嗜睡、血压下降、代谢性酸中毒、白细胞增多或减少(视剂量而定)、血浆白蛋白减少、急性肝蛋白(如淀粉样蛋白)增加、毛细血管渗漏甚至死亡。 许多实验研究认为TNF是脓毒症的重要介质。 给实验动物静脉注射IL-1可诱发同样的症状。 给实验动物注射内毒素时，血浆中TNF水平在60分钟时突然升高，90分钟时达到高峰。 血浆中的IL-1水平可在180分钟内达到峰值。 同时，当TNF和IL1被静脉注射到动物体内时，感染性休克可以迅速发生，这表明它们具有协同作用。 许多其
10、他介质也可以激活脓毒症，但如果TNF或IL1之一被阻断，脓毒症反应就不会出现，这说明TNF和IL1是刺激脓毒症反应的关键起始物。 TNF和IL1可以诱导产生其他细胞因子，主要是IL8。 IL8可激活PMN并相互聚集，与其他粘附分子相互作用，使PMN聚集在血管内皮细胞上，引起微循环障碍和器官功能损伤。 体内研究证明，少量的IL-1可以刺激大量IL-8的产生。 人和动物都有完善的平衡调节机制。在分泌TNF和IL1的同时，还有抗细胞因子如IL1受体拮抗剂的可溶性受体和抗炎细胞因子如IL4和IL10，它们可以抑制或减少TNF和IL1的分泌。 4脓毒症治疗的前景虽然近30年来抗生素更新换代，但感染性休克
11、的死亡率并没有明显下降，仍高达50%。 我们可以客观评价，应用抗生素杀菌抑菌，以及所有常规治疗和支持治疗，并不能改善严重脓毒症和感染性休克的预后，必须探索新的治疗策略。 4.1清除或拮抗内毒素的治疗:G-细菌内毒素作为感染性休克的始动因素已被人们所认识，这方面的治疗措施叙述如下。 4.1.1从临床治疗的角度，首先应清除内毒素血症的来源，如手术清除或感染性病灶引流；治疗或预防肠源性内毒素移位；在允许杀灭致病菌的情况下，要注意选择杀灭G-菌后释放内毒素较少的抗生素。 4.1.2保护肝脏网状内皮系统的吞噬和清除功能。 比如给肝细胞供应支链氨基酸，保持肝脏和肠道良好的血液循环(必要时使用低浓度多巴胺或
12、己酮可可碱)，以肝脏混合静脉血的氧饱和度和乳酸含量作为肝细胞良好供氧和氧利用功能的指标。 不仅在脓毒症的治疗中应予以重视，在创伤、烧伤和严重炎症反应的治疗中也应予以重视。 4.1.3杀菌通透性增强蛋白(BPI)是近年来在中性粒细胞(PMN)细胞质中发现的一种蛋白，它不仅能杀灭细菌，还能灭活内毒素。BPI的杀菌机制与增加细菌外膜的通透性有关。 近年来发现，BPI对G-菌的内毒素有很高的亲和力，对内毒素有很强的灭活作用。 体外实验表明BPI可以完全阻断内毒素的生物活性。在动物模型中，BPI能显著降低血液循环中内毒素的水平，抑制内毒素引起的各种毒性损伤，显著提高动物存活率。 -内酰胺类抗生素能破坏细
13、菌的外膜，使BPI更容易与内毒素结合。 因此得出结论，两者结合可能会有更好的疗效。 4.1.4清除血液循环中的内毒素，可采用抗脂多糖抗体(如抗脂质抗体)或静脉注射大量可溶性脂多糖受体。 4.1.5抗内毒素抗血清或抗体:抗J5大肠杆菌内毒素抗血清、高效价脂质抗体，如HAIA、E5等。临床治疗可以提高脓毒症患者的生存率，但抗体具有细菌抗原的特异性，临床应用前景并不理想。 4.1.6近年来，在血液过滤器中空纤维内壁涂有9肽多粘菌素B(对机体不良反应小，抗内毒素作用强)，对内毒素血症有较好的清除作用。 现有商品销往国外 4.2拮抗细胞因子的治疗:4.2.1脂多糖(内毒素)与单核巨噬细胞受体结合后，刺激
14、单核巨噬细胞分泌TNF和IL1，可被非甾体抗炎药、皮质类固醇等药物阻断。 动物实验表明，这种药物必须在TNF或IL1输注之前或同时使用才能有效。 因为一旦TNFmRNA的转录开始，TNF和IL1的分泌就不能再被阻断。 4.2.2当产生TNF和IL1时，可使用可溶性细胞因子受体将其去除，或使用相应的受体拮抗剂使其失活。 4.2.3 IL1受体拮抗剂可使IL1失活。 其特点是在脓毒性反应后给药有效，可以推断IL-1是在脓毒性状态发生后产生的。 4.2.4己酮可可碱能抑制应激反应(包括内毒素)诱导的单核Cd2巨噬细胞的活化，并能抑制TNF和IL1的分泌。 此外，还能抑制PMN的激活，间接抑制PMN与
15、内皮细胞的粘附反应，保持重要器官的血液灌注，维持重要器官的良好功能。 4.2.5抗TNF抗体可降低内毒素攻击动物的死亡率，但必须在内毒素攻击前或攻击后30分钟内给予，否则无效。 4.2.6大量抗炎细胞因子IL4和IL10可减少或消除内毒素诱导的TNF和IL1的产生。 4.2.7血浆置换可同时清除内毒素和细胞因子，有条件的医院可用于治疗严重脓毒症。 连续性血液透析可使TNF水平降低13%，但连续性血液滤过透析不能清除TNF，因为TNF的相对分子量为17500，可被滤出，但在相对分子量为45000 55000的水溶液中可转化为三聚体，因此不能超滤。 近年来研究的聚丙烯腈过滤器具有吸附TNF Cd2 的功能，这已在实验研究中得到证实。 如上所述，在世纪之交，展望未来，“细菌内毒素和炎症介质同时治疗”将是治疗严重脓毒症和感染性休克的新策略。 目前国内已研制成功中药注射液血必净，不仅能拮抗内毒素，还能拮抗TNF的失控释放。抗生素与血必净联合应用可以起到“同时治疗细菌内毒素炎症介质”的作用
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