1、 摘要:近年来，缺血半暗带和再灌注损伤理论更新了急性脑梗死的临床治疗理念:神经保护治疗和溶栓治疗。 然而，神经保护治疗临床试验的失败迫使我们从整体性、综合性和多元性的角度重新思考这一措施，提出要辩证地认识神经保护治疗与溶栓治疗的关系，采取个体化治疗和“鸡尾酒疗法”。 关键词:脑梗塞；神经保护；脑卒中的溶栓治疗是威胁人类健康的重大疾病，具有极高的死亡率和致残率。 在我国，脑血管疾病是第三大死因，其中缺血性脑梗死占60% 80%，致残率居第一位，导致患者生活质量下降，给社会和家庭带来严重的经济负担。 最近的一项全国性多中心研究表明1，18-45岁的年轻人占9。77%，而且这种发病年轻化的趋势已经引
2、起了人们的警惕和重视。 神经保护疗法是20世纪90年代提出的革命性观点。从概念提出到实验和临床应用，都不是一帆风顺的，引发了我们很多思考。 1.医学理论的发展更新了临床治疗的概念神经保护治疗。1.缺血半暗带和再灌注损伤的理论不同于其他器官。脑组织中几乎没有储存能量物质，能量来源几乎完全依赖糖的有氧代谢，其对血液的需求占心输出量的20%。 因此，脑组织对缺血缺氧非常敏感，血液完全阻断后30秒内大脑代谢就会发生变化，5分钟到8分钟后就会导致永久性损伤和脑梗塞。 急性脑梗死的病灶由中央坏死区和周围缺血半暗带组成。 中央坏死区严重完全缺血导致脑细胞死亡；但缺血半暗带仍存在侧支循环，有大量存活神经元。
3、如果血流恢复快，部分损伤仍可恢复，如果恢复不及时有效，神经元必然发生坏死或凋亡。 这是Ast rup等人在80年代提出的缺血半暗带理论。 从理论上讲，如果脑血流再通，恢复了氧和葡萄糖的供应，脑组织的缺血性损伤就应该得到恢复，但事实并非总是如此。 许多学者观察到，脑血流恢复后，原缺血区的脑组织可进一步受损。 血流恢复后受损组织细胞继续死亡的现象，就是再灌注损伤。 存在一个再灌注损伤的有效时间，即再灌注的时间窗。 如果脑缺血持续时间超过一定时间，不仅半暗带面积大大减少，而且再灌注损伤的严重程度也会明显增加。 然而，实验表明，即使大脑的血液供应在短时间内恢复，仍然从微观水平和神经生化的角度观察到它加
4、剧了细胞的死亡。 从这个意义上说，缺血后的再灌注损伤几乎是不可避免的。 目前，再灌注损伤的机制主要是自由基的过度形成、神经细胞内钙超载、兴奋性氨基酸的细胞毒性和酸中毒等一系列代谢作用，导致神经细胞损伤。 1.2神经保护治疗及缺血半暗带和再灌注损伤机制理论的提出更新了急性脑梗死的临床治疗理念，即超早期治疗的关键是抢救缺血半暗带，采取脑保护措施，减少再灌注损伤。 因此，介绍了急性脑梗死的两种基本治疗策略:溶栓治疗和神经保护治疗。 近年来，人们对溶栓疗法进行了大量的研究，取得了良好的疗效，显著改善了脑卒中的预后。 然而，由于3-6小时的短治疗时间窗，只有少数患者可以接受这种治疗2，而神经保护具有广阔
5、的前景3 神经保护疗法强调早期和保护的重要性。 缺血半暗带是神经保护的主要目标。 神经保护剂可直接针对局灶性缺血损伤引起的细胞生化和代谢损伤，调动内源性抗缺血和抗氧化机制，延缓和减轻溶栓后的自发性或再灌注损伤，增强神经细胞对缺血的耐受性，减少半影区神经细胞的死亡，缩小梗死体积，促进神经功能的恢复。 神经保护对失去溶栓机会的患者尤为重要。 因此，目前更多的学者寄希望于不同机制的神经保护剂的应用和开发。 神经保护治疗的经验教训给了我们启示。神经保护治疗的有效性已在大量动物实验中得到证实。 不幸的是，几乎所有的神经保护剂都有一个共同的命运，即动物实验有效，但临床试验无效，或者由于严重的副作用而限制了
6、临床应用，导致临床和理论神经保护治疗严重脱节4 面对如此混乱的结论，可能的原因和对策分析如下:2 .1没有超早期联合溶栓治疗，要充分认识神经保护剂和溶栓药物的辩证关系。动物的低灌注是可以控制的，但患者的低灌注状态差异很大。如果不及时改善患者的脑血供，就不能有效发挥神经保护剂的作用。 溶栓治疗可使缺血区再灌注或建立适当的侧支循环，既改善脑血供，又增加神经保护剂进入靶点的机会，尽可能少地保护脑组织免受各种代谢毒物的侵害，改善预后。 溶栓前或溶栓过程中给予神经保护剂，不仅可以增强神经细胞对缺血的耐受性，还可以延长缺血半暗带的持续时间，从而延长治疗时间窗，增加静脉溶栓的机会。 两种治疗措施相结合，相辅
7、相成，代写硕士论文更有利于抢救缺血半暗带，保护濒死神经细胞，促进神经功能恢复。 2.2由于用药时间的延迟和方法不当，提示早期合理应用神经保护剂不同于及时控制动物实验，患者就诊时间的滞后往往会延误治疗。 患者的有效剂量和疗程不能用动物实验完全类比，临床上出于安全考虑往往采用低剂量。 而且，神经保护剂的药代动力学决定了药物能否在治疗时间窗内到达靶器官。 由于血脑屏障的阻断和局部脑组织的血液循环障碍，经胃肠道、肌肉注射或静脉注射的给药途径可能不足以在受损脑区获得有效的药物浓度。 这些因素会影响神经保护剂的有效性。 根据再灌注损伤理论，在有效时间内，即再灌注时间窗内合理应用神经保护剂极其重要，必须考虑
8、药物治疗的及时性和安全性。 2.3脑卒中患者差异较大，必须采取个体化治疗的原则。不同于动物模型的高度同质性和可控性，脑卒中患者在卒中危险因素、发病机制、缺血部位、有无侧支循环以及其他加重缺血性损伤的因素，如低血压、感染、高血糖等方面存在较大差异。 由于脑缺血损伤的病理生理机制极其复杂，脑卒中不是单一的疾病实体，影响患者预后的因素很多。 年龄、并发症、联合用药、侧支循环、既往卒中史和药物治疗时间均可影响卒中的转归，因此不同患者对药物的反应和预后存在较大差异。 也就是说，不同个体的复杂问题，仅靠经验和理论是无法解决的。 因此，在临床实践中，要针对不同高危因素、不同疾病阶段、不同疾病的不同个体，应用
9、多种治疗方法，实现有效的个体化治疗。 2.4卒中后早期和晚期无综合序贯治疗，应采取神经保护剂的联合保护:鸡尾酒疗法目前认为神经元死亡的机制是由脑缺血缺氧引起的能量代谢障碍、兴奋性神经递质释放、自由基生成增加、炎症反应、细胞内钙超载和凋亡调控基因激活等一系列瀑布效应组成5 在这个过程中，各种因素不是孤立的，而是相互作用、相互影响，形成一个复杂的调控网络。 然而，以前的临床试验只关注阻断瀑布效应的某种机制，而没有同时关闭其他途径。 由于缺血后神经元损伤机制的多重性，不可能用一种神经保护剂阻断缺血级联反应的每一个环节，缺血级联反应的每一个环节都有可能成为神经保护治疗的靶点，所以要用神经保护剂从整体上
10、阻断缺血瀑布的机制。 Liniger R6等人对不同类型神经保护剂的联合应用进行了详细的研究，并首次提出了“神经保护鸡尾酒”的概念，即神经保护鸡尾酒疗法。 多种神经保护剂的应用是指每种药物可以同时或快速、持续使用，通过在卒中后不同时间段联合应用不同机制的药物，阻断不同环节、不同水平的缺血级联反应，延长治疗时间窗，抑制延迟性细胞死亡，实现综合保护性治疗，减少单药不良反应，达到更好的协同作用。 例如，氧自由基清除剂与兴奋性氨基酸拮抗剂合用，比两种药物单独使用能起到更大的保护作用。 此外，越来越多的人开始关注低温等神经保护策略与非药物治疗的联合应用。 结论急性脑梗死的神经保护治疗是当前及未来的研究热
11、点，其撰写论文题目的应用价值有待循证医学进一步证实。 如何从整体、综合、多样化的角度考虑和设计合理的序贯治疗方案，解决不同脑卒中患者的问题，实现个体化治疗，对我们提出了新的挑战，值得进一步探讨。 参考文献:1青年脑卒中发病率调查全国多中心研究J。世界医学杂志，2003，7 (4): 5-8。2上田T，萨卡基斯，库莫尼，等.急性缺血性卒中动脉内溶栓后6个月预后相关预测因素的多变量分析J .中风，1999，30 (11) :2 360- 2 365。3 霍洛韦，贝内施，拉什.卒中预防:缩小证据与实践的差距J .神经病学，2000，54 (10) :1 899 - 1 906。4 DEGRABA T J，PETTIGREW L C .为什么神经保护药物对动物有效而对人类无效？J 。神经病学临床，2000，18 (2) :475- 493。5 HOU，麦克曼努斯. J . p .脑缺血诱导神经元死亡的分子机制 J .国际评论细胞，2002年，221 : 93 -148。 6 刘建民，刘建民，等.脑缺血再灌注后海马神经元死亡的神经保护作用J .中国神经科学杂志，2002 .神经外科麻醉杂志，2001，13 (1) :19 - 25。
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