临床医学论文-脂联素与非酒精性脂肪性肝病的研究进展.doc

1、 临床论文-脂联素与非酒精性脂肪性肝病的研究进展【关键词】脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种临床病理综合征，其病理改变与酒精性肝病相似，但无饮酒过量。现在已经成为欧美等西方国家慢性肝病的“第一大病”。近年来，随着生活方式和饮食结构的改变，我国NAFLD的发病率也在逐年上升。NAFLD的疾病表现相当广泛，从单纯性脂肪肝到脂肪性肝炎(NASH)，最后发展为肝纤维化/肝硬化，甚至并发肝细胞癌。 目前，肝移植是终末期肝病的唯一治疗方法。 因此，NAFLD已成为严重威胁人类健康的慢性肝病之一，对NAFLD发病机制和防治策略的研究已成为目前的研究热点。 脂联素是唯一被发现与血脂水平呈负相关的

2、脂肪代谢因子，参与肥胖、二型糖尿病、胰岛素抵抗(IR)、动脉粥样硬化等疾病的病理生理过程，在NAFLD的发病机制中起一定作用。 本文就近年来脂联素与NAFLD发病机制关系的研究进展进行综述。 脂联素及其受体脂联素是脂肪细胞分泌的脂肪因子之一，其分泌没有昼夜节律。正常情况下，血浆含量为(5 30) g/ml，约占血浆总蛋白的0.01%1 与大多数激素一样，脂联素通过激活靶受体参与糖脂代谢和炎症的病理生理过程，还具有胰岛素增敏、抗氧化应激和抗纤维化的作用。 1.1分子结构和来源脂联素又称脂肪细胞补体相关蛋白30(Acrp30)，是一种胶原样细胞因子，主要由白色脂肪组织分泌。近年来发现褐色脂肪和肝细

3、胞也能分泌。 1995年，舍雷尔2等人对小鼠3T3-L脂肪细胞mRNA的逆转录cDNA自由测序时，首次发现了一个新的序列，该序列编码一种与补体因子C1q结构相似的蛋白质，因此将其命名为脂肪细胞补体相关蛋白30。 此后，该蛋白被胡、前田和中野发现，并命名为AdipoQ3、脂肪细胞转录产物(APM1)和脂联素(GBP28) 4 脂联素蛋白含有247个氨基酸，其四个结构域从N端到C端依次为:信号序列、非同源序列、胶原样结构域和球状结构域(gAD)，其中gAD是该蛋白的活性位点，具有广泛而活跃的生物学效应5 1.2脂联素受体脂联素受体有两种异构体，脂联素受体1(AdipoR1)和脂联素受体2(Adip

4、oR2)6。人类AdipoR1基因位于1p36和13q41，主要在骨骼肌中表达。AdipoR2基因位于12p13.31，主要在肝脏表达。 AdipoR1和AdipoR2在结构上高度相似，都含有7个跨膜结构域和激活分子信号，N端在细胞内，C端在细胞外。 研究表明，肝脏中脂联素主要在门静脉和肝窦内皮细胞中表达，而AdipoR2只存在于肝细胞中，因此推测肝脏中的脂联素可能通过旁分泌作用于受体。 1.3脂联素的信号转导通路脂联素通过受体途径介导其对肝脏和肌肉组织的生物学效应。脂联素与其受体结合后，通过激活AMPK和p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)引起一系列下游分子变化，磷酸化乙酰辅酶a羧化酶(AC

5、C)和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)增加脂肪酸7 目前，脂联素与PPAR关系的研究主要集中在PPAR和PPAR上。 Philip等8发现p38 MAPK可以磷酸化原代培养的新生大鼠心肌细胞PPAR的N端丝氨酸残基，从而激活PPAR，提示脂联素可能通过p38MAPK通路作用于PPAR。PPAR与脂肪细胞的分化密切相关。其配体噻唑烷二酮可以增加人、肥胖基因野生型小鼠和培养的3T3-L1细胞中脂联素mRNA的表达。具体的信号转导机制有待进一步研究。 2脂联素在NAFLD中的作用及机制2.1调节糖脂代谢脂联素可促进肝脏和肌肉组织中脂肪酸氧化和葡萄糖摄入，还可促进甘油三酯水解，抑制胆固醇合成，这

6、可能是通过AMPK和PPAR实现的。 一方面，在肝脏和肌肉中，脂联素激活AMPK，促进乙酰辅酶a羧化酶的磷酸化，降低后者的活性，导致丙酰辅酶a含量降低，从而减少脂肪沉积。 丙酰辅酶a是酰基肉毒碱转移酶I(线粒体脂肪酸氧化的限速酶)的抑制剂，它的减少也能增加脂肪酸氧化，进一步降低脂肪含量9 在脂肪组织中，AMPK的激活也能抑制甘油三酯和胆固醇的合成 另一方面，Yamauchi等研究证实，PPAR是脂联素转导通路中的重要信号因子，脂联素可以介导PPAR配体活性的增加，刺激脂肪酸氧化和葡萄糖摄入。诱导脂肪酸转运蛋白和转座酶促进脂肪酸跨膜转运；刺激肝细胞和巨噬细胞中LPL基因表达以促进甘油三酯水解:促

7、进肉掌酰基转移酶I和中链酰基辅酶a脱氢酶，促进脂肪酸氧化。 2.2改善胰岛素抵抗IR是指胰岛素促进外周组织(肌肉、脂肪和肝脏)吸收和利用葡萄糖输出的作用减弱。 IR与NAFLD发病机制的相关性已被广泛接受。各种学说认为肝脏脂质沉积、氧化应激和基于IR的脂质过氧化是NAFLD发病的重要环节。 发现脂联素基因敲除小鼠比野生型小鼠更易发生IR，证明脂联素具有改善胰岛素敏感性的生理功能。 各种IR动物实验和临床研究也证实10 13，向体内注射重组或内源性全长脂联素，可迅速降低高脂饮食后的血糖水平，加速血脂的清除。长期施用脂联素可通过减少肝脏糖输出和增加肌肉组织中脂肪酸消耗来改善胰岛素抵抗动物的胰岛素敏

8、感性和血糖水平。 脂联素不能促进胰岛素分泌，其改善胰岛素抵抗的机制可能是通过调节骨骼肌中参与脂肪酸摄取、氧化和能量代谢的分子如CD36、乙酰辅酶a氧化酶、解偶联蛋白-2、3和脂肪酸转运蛋白1的表达，增加骨骼肌中脂肪酸氧化，降低骨骼肌中甘油三酯含量。 2.3调节炎症反应的研究发现，脂联素和肿瘤坏死因子(INF-)在结构上非常相似。它们可以与彼此的受体结合，共享相同的信号通道，但它们相互抑制和拮抗，并发挥相反的生物效应14 TNF是介导肝损伤的主要因子，参与单纯性脂肪肝发展为非酒精性脂肪性肝炎，并伴有FFA合成增加和IR的出现。 脂联素可通过竞争性抑制TNF发挥其抗炎和抗纤维化作用。 白细胞介素-

9、6(IL-6)是一种促炎因子，可由包括脂肪细胞、活化白细胞和内皮细胞在内的一系列组织分泌。 结果表明，IL-6显著抑制3T3-L1脂肪细胞脂联素基因的表达，并呈时间和剂量依赖性。 脂联素能否通过抑制IL-6的表达发挥抗炎作用，还有待证实。 2.4抗氧化应激反应最近有学者提出脂联素与氧化应激有关。氧化应激在转录水平抑制脂联素的表达，脂联素可以抑制氧化应激反应。 研究表明，脂肪细胞对氧化应激敏感，活性氧可以直接抑制脂联素基因的表达，H2O2可以导致脂联素mRNA表达的降低。 Soares等15的研究提示，脂质过氧化物的副产物4-羟基烯酸在氧化应激脂联素的过程中起信使作用，但ROS和H2O2抑制脂联

10、素mRNA表达的分子机制有待进一步研究。 脂联素可通过以下机制抑制氧化应激:氧化低密度脂蛋白(OxLDL)可抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD(P)H的活性，降低MAPK的磷酸化水平，从而抑制超氧化物的释放；PPAR的激活不仅促进脂肪酸氧化，而且调节细胞内氧化还原状态，减少ROS产生。抑制核因子NF-B信号转导通路，NF-B转录因子是氧化还原敏感因子，其激活可增加NO和ROS的产生，ROS参与OxLDL的形成，ox LDL可激活NF-B，形成恶性循环，介导氧化应激。 临床研究表明，肥胖者血浆脂联素与氧化应激指数PGF2呈负相关，而正常人血浆脂联素浓度与PGF2无显著相关性，两者之间的确切关系有待进

11、一步研究。 2.5防止肝纤维化形成HSC激活是肝纤维化的中心环节。 研究表明，下调脂联素表达可促进肝纤维化的形成，而脂联素治疗肝纤维化模型可阻止肝纤维化的发生和进展16 可能的机制是脂联素通过抑制肝脏转化生长因子1(TGF-1)、血小板衍生生长因子(PDGF)、TNF-、结缔组织生长因子(CTGF)等促纤维化因子的表达，降低-平滑肌肌动蛋白(-SMA)和增殖细胞核抗原(PCNA)的表达，从而维持HSC的静息状态，抑制HSC的活化。 脂联素还可以作用于枯否细胞19，通过抑制TNF等细胞因子的分泌来调节肝纤维化的形成。 有报道称，NAFLD患者血清脂联素水平下降，肝组织脂联素受体mRNA和蛋白表达

12、也明显下降。NASH患者血清脂联素水平的下降比单纯性脂肪肝患者更明显，且与ALT水平呈负相关，甚至可以单独作为NASH患者肝脏疾病严重程度的预测指标20，21 然而，低血清脂联素水平与NASH患者肝纤维化的关系需要进一步研究。 结论与展望脂联素作为一种保护性细胞因子，可以抑制肝脏脂肪的合成，促进脂肪的氧化分解，增强周围组织对胰岛素的敏感性，抑制炎症因子的产生，抵抗氧化应激和纤维化，阻止NAFLD的进展。 因此，血浆脂联素水平有望成为临床评价NAFLD程度和判断预后的指标。激活脂联素靶向药物和基因治疗可作为治疗NAFLD的新途径。 1村上约达，谷口，高桥，等.四氯化碳染毒小鼠肝脏脂联素基因表达的

13、变化J.生物化学生物物理学研究通讯，2001，285(2)372-377。2舍雷尔平，威廉S，福利亚诺M，等.一种新的类似于C1q的血清蛋白，专门在脂肪细胞中产生J.生物化学，1995，270(45)26746-26749。3胡鄂，梁P，斯皮格曼BM。AdipoQ是一个新的脂肪特异性基因，在肥胖中失调J。生物化学，1996，271(18)10697-10703。4Maeda K，Okubo K，Shimomura I，等.一种新的脂肪特异性胶原样因子apM1(脂肪最丰富基因转录本1)的cDNA克隆和表达J.生物化学生物物理学研究通讯，1996年，221(2)286-289。5王艳，徐a，Kni

14、ght C，等.脂联素胶原结构域中四个保守赖氨酸残基的羟基化和糖基化:在调节其胰岛素增敏活性中的潜在作用J.生物化学，2002，277(22)19521-19529。6Yamauchi T，关于J .中间抗糖尿病金属效应的间接受体的克隆J.自然，2003，423: 762-769。7刘，李力，等.脂联素信号转导通路J.生理科学进展，2005，36 (2): 130-132。8张志平，张晓霞，等. p38丝裂原活化蛋白激酶激活过氧化物酶体增殖物激活受体aJ.中国医学，2002 .生物化学，2001，27644495-44501。9尤明，松本明.腺苷酸活化蛋白激酶在乙醇肝脏作用中的作用J.胃肠病学

15、，2004，1271798-1808。10徐，王，等.脂源性激素脂联素减轻小鼠酒精性和非酒精性脂肪性肝病J.Clin Invest，2003年，12: 91-100。11洪杰，顾伟琼，张逸飞，等.胰岛素抵抗综合征患者血清脂联素与胰岛素敏感性的相关性研究J.中国内分泌代谢杂志，2003，19: 173-176。12陆，王宏伟，林汉华，等.血浆脂联素与2 20594-596 .13Kubota N，Terauchi Y，yamauchi T，等.脂联素的破坏引起胰岛素抵抗和新内膜形成J.生物化学，2002，227: 25863-25866。14魏永杰，张华。细胞因子在非酒精性脂肪性肝炎发病机制中的

16、作用J.国际消化疾病杂志，2006，26 (1): 14-16。15 Soares AF，Guichardant M，Coz等.氧化应激对3T3-L1脂肪细胞脂联素分泌和乳酸产生的影响J.自由拉季奇生物医学，2005年，38: 882-889。16薛建波，杨力。脂联素与肝纤维化J.医学评论，2007，13 (1): 116-118。17 Arita Y，Kihara S，Ouchi N，等.脂肪细胞来源的血浆蛋白脂联素作为血小板来源的生长因子-BB结合蛋白，调节血管平滑肌细胞中生长因子诱导的共同受体后信号J.循环，2002，105(24)2893-2898。18丁X，Saxena NK，林S，

17、等.瘦素和脂联素的作用:脂肪细胞因子调节肝纤维化和星形细胞生物学的新范式J.AmJ Pathol，2005年，166(6)1655-1669。19Thakur V，Pritchard MT，McMullen MR，等.脂联素使慢性乙醇喂养后大鼠枯否细胞产生的LPS刺激的TNF-正常化J.美国胃肠病学杂志，2006，290(5)G998-1007。20Musso G，Gambino R，Biroli G，等.低脂联素血症可预测非糖尿病非肥胖非酒精性脂肪性肝炎患者肝纤维化和胰腺细胞功能障碍的严重程度J.美国胃肠病学杂志，2005，100(11)2438-2446。21Vuppalanchi R，Marri S，Kolwankar D，等:脂联素是否参与非酒精性脂肪性肝炎的发病机制？初步的人体研究J。中华胃肠病学杂志，2005，39(3)237-242。