1、 临床论文胶原酶溶解术后早期神经根病变的临床和实验研究【关键词】胶原酶；化学盘溶解；神经根；摘要:目的探讨胶原酶溶解术后早期神经根病变的原因，寻找胶原酶溶解术后早期神经根病变的防治方法。 方法回顾性分析我院2000年1月至2004年1 2月胶原酶治疗腰椎间盘突出症1 280例，其中12例(0.94%)有早期神经根病变。 将18只日本大耳兔随机分为A、B、C三组，A组为完整后纵韧带加椎间盘内注射组，B组为受损后纵韧带加椎间盘内注射组，C组为椎间盘外(硬膜外)注射组。在肉眼和光镜下观察不同时间椎间盘和神经根的变化。 结果临床资料显示，胶原酶盘内、盘外溶解术治疗腰椎间盘突出症组胶原酶用量较大，早期神
2、经根损伤例数明显多于其他组(P 0.05)。12例早期神经根病变中，10例出现在椎间盘溶解后7天内。8例术中未见明显神经根压迫。术后随访430个月，症状均有不同程度的改善，但无一恢复，3天内手术治疗病例的优良率明显高于8天后手术治疗病例。 动物实验表明，胶原酶对髓核有明显的溶解作用，B组(后纵韧带损伤组)神经根明显受损，而C组(盘外注射组)椎间盘无明显溶解或损伤。 【结论】(1)胶原酶溶解术中间产物及残留髓核溢出椎管可引起神经根损害症状，大剂量椎间盘内外联合溶解术可加重神经根损害的发生率。对有后纵韧带、纤维环破裂、髓核突入椎管的腰椎间盘突出症应慎用胶原酶溶解术；(2)胶原酶溶解术后神经根损伤预
3、后差，预后明显与手术时间有关；(3)胶原酶溶解术后严格卧床，正确翻身，有助于降低神经根损伤的发生率。 关键词:胶原酶；化学盘溶解；神经根；胶原酶化学溶解术后早期神经根损害的临床与实验研究，戴民南昌大学第一附属医院骨科，南昌330006摘要:目的探讨胶原酶化学溶解术后早期神经根损害的病因及防治方法对2000年1月至2004年12月收治的128例腰椎间盘突出症患者进行回顾性分析，随访4 34个月B组，前纵韧带+腱+椎间盘内注射，C组，椎间盘外注射。取出椎间盘及注射侧神经根，固定，显微镜下观察，分析不同注射侧及术后不同时间椎间盘末端神经根的变化。结果随着胶原酶盘内注射+椎间盘内注射剂量的增加，该组E
4、NRL病例多于其他组。在12例ENRL病例中， 术后7天左右出现10例ENRL，8例无神经根压迫，所有病例均有不同程度的改善，但无一例在随访中完全恢复，术后3天手术的有效率优于术后8天手术的。实验兔A、B组髓核明显减少，B组神经根损害严重，而C组， 结论(1)椎间盘内和椎间盘外注射较大剂量的胶原会增加ENRL的发生率，建议在腰椎间盘后纵韧带断裂、髓核脱出椎管的病例中使用CC，应慎重使用;( 2)CC后ENRL预后差，与手术时间有关;( 3)绝对卧床休息可降低CC后ENRL的发生率 化学核溶解；早期根病变1981年，胶原酶溶解术治疗腰椎间盘突出症临床成功报道后，胶原酶逐渐取代木瓜蛋白酶成为化学溶
5、解术的主要药物，取得了满意的效果。但胶原酶溶解术治疗腰椎间盘突出症后早期神经根病变的报道越来越多，预后不良，原因有争议。 为了探讨胶原酶溶解术后早期神经根病变的原因，寻找胶原酶溶解术后早期神经根病变的防治方法，笔者回顾性分析了我院2000年1月至2004年1 2月胶原酶溶解术治疗腰椎间盘突出症1 280例，重点分析了术后出现早期神经根病变症状的12例，并进行随访，同时进行了相关的动物实验，报告如下。 材料、方法和结果11临床部分111例胶原酶溶解术及分析2000年1月至2004年1 2月，我院共施行胶原酶溶解术治疗腰椎间盘突出症1 280例。早期椎间盘溶解以盘外为主，后期椎间盘溶解以盘内+盘外
6、+盘内为主。各组病例数、胶原酶用量、早期神经根病变例数见表1。患者年龄从21岁到62岁。 1表面溶解板部分，胶原酶用量与不同组神经根病变例数比较；胶原酶用量例数(u)早期神经根病变例数；411 1 2001 800 1盘内+盘外组334 1 8002 400 9盘内组526从60 1 200 2，盘内+盘外溶解组胶原酶用量显著高于盘外溶解组和盘内溶解组，盘内+盘外溶解组早期神经根病变例数也显著高于盘外溶解组和盘内溶解组 12 1121例早期神经根病变的资料与分析1 280例胶原酶溶盘术治疗的腰椎间盘突出症中，有12例在轻微外力作用下，术后早期突然出现原有神经根损伤症状明显加重或其他神经根损伤症
7、状。作者认为这12例均有神经根病变，其中男性6例，女性6例。年龄38 60岁，平均392岁。 胶原酶溶解术治疗方案、突发症状时间、原因、神经根损伤、手术间隔时间、随访时间、疗效评价详见表23和图1。 122术前影像学资料12例胶原酶溶解术后有神经根损伤早期症状的患者常规行腰脊髓MRI检查。除1例髓核明显落入椎管内(图2)外，其余11例见原突出椎间盘仍突出并压迫硬膜和神经根。 123手术治疗方案及术中观察:12例出现神经根损伤早期症状后，嘱严格卧床，并给予20%甘露醇和地塞米松静脉滴注，但症状无明显缓解，2例拒绝手术，给予对症和营养神经治疗。10例行手术，包括半椎板切除、彻底减压、髓核摘除和大量
8、生理盐水冲洗。术后切口愈合良好，并告知他们卧床一个月，加强腰背部肌肉的功能锻炼。 10例手术病例中，1例术中见大椎间盘髓核突出至椎体，压迫硬膜囊和神经根，突出的髓核水肿，边缘光滑圆，有溶解现象(图3)。1例椎管内有数小片髓核组织游离，压迫神经根；另8例见少量暗红色肉芽胶状组织及少量髓核组织碎片附着于神经根及硬膜囊，但硬膜囊及神经根未见明显压迫。受累神经根明显水肿、增粗，其中1例硬脊膜及神经根、1例单个神经根局部暗红色。椎间盘是空的，没有大块残留的髓核组织。 术后将暗红色肉芽胶状组织送病理检查髓核组织和肉芽组织(图4-8)。 124例随访及手术疗效随访持续430个月。症状有不同程度的缓解，但无一
9、恢复，即优0，良4，可8，差0(表3)。手术治疗病例的优良率为40%，非手术治疗病例的优良率为0%(表4)。 2实验部分21动物分组及药物注射方法将18只健康日本大耳兔(成年，雄性，体重253 kg)随机分为A、B、C组，每组6只。A组为完整后纵韧带+椎间盘内注射组，B组为受损后纵韧带+椎间盘内注射组，C组为椎间盘外(硬膜外)注射组:胶原酶(注射) 各组实验兔均在全身麻醉下操作(25%乌拉坦溶液以2 ml/kg体重腹腔注射)。以L5和6棘突为中心，作出长度约2 cm的后正中切口，咬断L5和6棘突、椎板和黄韧带，暴露硬脑膜和神经根。用1 ml注射器5号皮试针抽取胶原酶溶液，将002 ml胶原酶溶
10、液注入A、B组椎间盘内，B组用小尖刀水平切开L5、L6椎间盘后纵韧带，深约02 cm，未见液体溢出。C组完全止血后，在神经根上滴01 ml(胶原酶60 u)胶原酶溶液，缝合骶棘肌后，切口内注射4万单位庆大霉素，防止感染，缝合皮肤。 术中经耳静脉输注生理盐水，并根据出血量调整输注速度。 所有的操作都是由一组人员完成的。 22材料与观察方法每组2只实验兔分别于第2、7、14天空气栓塞处死。他们沿原手术切口进入，切除神经根和椎间盘，肉眼观察，制作切片，he染色，光镜下检查。 23结实的大体观察结果231各组在各时间点的神经根和椎间盘的大体形态学观察结果见表5。 22光镜观察结果各组神经根和椎间盘在各
11、时间点的光镜观察结果见表6。 3讨论1969年，美国神经外科医生苏斯曼基于对病变椎间盘组织的体外实验和动物实验的成功，提出用胶原酶治疗腰椎间盘突出症。1981年临床应用成功后，胶原酶逐渐取代木瓜蛋白酶成为化学溶盘的主要药物，并广泛应用于临床。 胶原酶的注射方法在国外是盘内注射，而在国内盘内注射和盘外注射都有，实际操作中以盘外注射居多。 神经根病变病例临床资料比较表4神经根病变与手术间隔时间及疗效比较。在本项目的临床部分，10例手术病例的术中观察和实验A、B部分实验兔髓核的观察均证实了胶原酶对髓核的溶解作用。但12例胶原酶溶盘后，MRI显示突出的椎间盘仍突出并压迫硬膜囊和神经根，C组(盘外注射组
12、)各时间点椎间盘组织均未溶解。 因此，作者认为盘外注射胶原酶不能完全溶解突出的椎间盘组织，也不能通过后纵韧带穿入椎间盘溶解椎间盘组织。胶原酶治疗腰椎间盘突出症的机制之一可能是抑制炎症反应。 目前多数学者认为，胶原酶溶解术治疗腰椎间盘突出症后神经根损伤和麻痹是由于穿刺针刺伤脊神经根或穿刺时误伤硬脑膜或神经外膜，胶原酶进入蛛网膜下腔所致。我国学者张德仁等人证实，兔蛛网膜下腔注射小剂量胶原酶，术后出现瘫痪症状1 但回顾我院12例胶原酶溶盘术后早期神经根病变，发现患者局麻下溶盘时无异常感觉，术后平均约92天在轻微外力作用下出现神经根损伤症状，难以解释为何穿刺时穿刺针刺伤脊神经根或误伤硬膜或外膜，以及胶
13、原酶进入蛛网膜下腔引起的神经根损伤。 唐华峰认为，椎间盘溶解术后的神经损伤是胶原酶从神经根周围的椎间隙溢出所致。 王永凯还认为，椎间盘溶解术后的神经损伤是由于胶原酶意外注入硬膜外腔或通过椎间盘裂孔溢出神经根周围，引起进行性和根神经炎2 但大多数学者认为胶原酶对神经根没有实质性损伤。 实验组C(盘外注射组)在神经根上滴加胶原酶，大体观察和光镜观察未见神经根实质性损伤。 1981年，苏斯曼对胶原酶溶盘术后治疗无效甚至加重的病例进行了探索，发现大部分有游离椎间盘组织脱出椎管，他认为这是失败的主要原因。 我院10例再次手术中，术中发现游离椎间盘组织和暗红色肉芽胶状组织附着于椎管内神经根和硬膜囊，其中2
14、例可见明显的神经根压迫。 术后将游离椎间盘组织和暗红色肉芽胶状组织送病理检查，结果为髓核组织和肉芽组织。 实验组B(后纵韧带损伤组)，7天后有少许暗红色胶状组织附着于神经根，神经根明显水肿、局部充血，光镜下可见许旺细胞坏死，14天后光镜下可见神经根内肉芽组织生长，证明未完全溶解的椎间盘髓核组织或胶原酶溶解椎间盘髓核组织的中间产物损伤了神经根，导致神经根化学性炎症。 神经根损伤的原因之一是不完全溶解的髓核压迫神经根，但主要原因可能是不完全溶解的椎间盘髓核组织或胶原酶溶解椎间盘髓核组织的中间产物引起的神经根损伤。 但是不完全溶解的椎间盘髓核组织或胶原酶溶解椎间盘髓核组织的中间产物是如何突破纤维环和
15、后纵韧带进入椎管的呢？A、B两组动物发现，椎间盘注射胶原酶后，不仅髓核组织溶解，而且局部纤维环溶解破坏。 这证实了Garvin的观点，即胶原酶不仅能溶解髓核，还能溶解部分纤维环和附近的韧带。 椎间盘内+椎间盘外注射胶原酶的剂量为1 8002 400，明显高于单纯椎间盘内组和椎间盘外组，加重了纤维环和后纵韧带的损伤。在轻微外力作用下，纤维环和后纵韧带可破裂，不完全溶解的椎间盘髓核组织或胶原酶溶解椎间盘髓核组织的中间产物进入椎管。因此，椎间盘内+椎间盘外组的早期神经根损伤例数也明显高于其他两组。 但不完全溶解的椎间盘髓核组织或胶原酶溶解椎间盘髓核组织的中间产物导致神经根损伤的具体机制尚不清楚，且由
16、于本实验观察时间较短，神经根损伤的恢复是否为永久性还需进一步研究观察。 大多数学者报道椎间盘溶解术后神经根损伤的治疗效果不佳。 唐华凤报告神经根损伤2例，随访半年未恢复。 鞠作金等报道1例神经根损伤，随访1年未完全恢复3 王永凯报告神经根损伤6例，随访1 3年，部分恢复4例，未恢复2例2 对我院12例神经根损伤患者进行了430个月的随访。症状有不同程度的缓解，但无一恢复。其中10例半椎板切除、彻底减压、髓核摘除、大量生理盐水冲洗后优良率为40%，2例未手术者优良率为0%，3天内手术者优良率为100%，7天内手术者优良率为33%。8天后，手术治疗的优良率为0%。因此，作者认为胶原酶溶解术后早期彻
17、底减压和冲洗可以改善神经根损伤的预后。 而且12例神经根病变中有10例在术后7天左右轻微外力作用下突然出现神经根病变症状。笔者认为，胶原酶溶解术治疗腰椎间盘突出症术后2周内，尤其是术后7天内，绝对卧床休息和正确翻身，有助于降低胶原酶溶解术后神经根病变的发生率。 (本文附图28见附录1)参考文献:1张德仁，肖立祖，张敏，等.胶原酶溶解术与瘫痪可能机制的实验研究J.现代康复，2001，5 (8): 3869。2王永凯。椎间盘松解术后神经根损伤的临床观察J.中国骨科杂志10 (11): 10751076。3鞠作金，吴旭东，赵勇进。胶原酶治疗腰椎间盘突出症严重并发症一例J.骨与关节损伤杂志，1997，12 (6): 325。
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