1、 临床论文-胰高血糖素样肽1类似物艾塞那肽的临床应用进展摘要胰高血糖素样肽1 (GLP1)由胰岛细胞和肠粘膜L细胞分泌，具有促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空和减轻体重的作用。 然而，在克服了GLP1T1/2的缺点后，胰高血糖素样艾塞那肽-1类似物(Byetta)已成功应用于临床两年多。现已证明，作为磺脲类和二甲双胍不能达标的二型糖尿病患者的辅助用药，有助于改善患者长期空腹和餐后血糖及糖化血红蛋白的控制，减轻体重，为糖尿病治疗带来新的机遇。 【关键词】胰高血糖素样肽1艾塞那肽是近年来糖尿病研究中最令人兴奋的问题之一。胰高血糖素样肽1艾塞那肽的发现，使我们对人体血糖代谢的调节机制有了
2、更深入的了解。艾塞那肽(Exenatide):商品名Byetta，于2005年4月29日获得美国FDA批准上市，为糖尿病的治疗带来了新的希望。 迄今为止，艾塞那肽两年多的临床应用结果如何？很久以前，人们预测小肠中会形成并分泌一种激素，并影响血糖水平。 后来人们逐渐发现口服葡萄糖的胰岛素反应明显强于静脉注射，说明口服葡萄糖可以促进胰岛素分泌。 这些促进胰岛素分泌的因子在小肠内合成，饭后释放到血液中，然后刺激胰岛的细胞，增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌功能。 迄今为止，已分离出两种肠道降糖药，即葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)和胰高血糖素样肽1 (GLP1)。与GIP相比，GLP1不仅促进胰岛素分泌，
3、还在血糖调节中发挥其他重要作用。 Glp1glp作为胰高血糖素基因的产物，在胰岛细胞和肠粘膜L细胞中表达。 胰高血糖素是一种翻译产物，通过翻译后蛋白质加工形成几种活性肽，胰高血糖素在N-末端，GLP 1和GLP 2从C-末端切割，它们与胰高血糖素序列有50%的同源性。 GLP 1含有30种氨基酸。食物(尤其是葡萄糖和脂肪)刺激和胃肠内分泌及神经机制参与其释放。 空腹时GLP1浓度为5 10 pmol/L，餐后GLP1浓度可达10 30 pmol/L。 GLP-1的餐后分泌是双相的:第一个分泌期开始于餐后几分钟内，持续60分钟，随后是第二个分泌期，持续120分钟1 Glp1在血浆中的半衰期仅为9
4、0 s，可被二肽基肽酶 (DDP )降解去除N端二肽，从而失去促进胰岛素分泌的活性。DDP 分布广泛，在调节glp1活性中起重要作用2 目前，研究表明GLP 1号具有以下生理功能 2.1 GLP1的胰岛素调节GL P1对胰岛细胞的作用是通过位于细胞膜上的特异性受体来完成的。 GLP 1与G蛋白偶联的7种跨膜特异性受体结合，然后通过G蛋白激活腺苷环化酶(cAMP ),从而提高细胞内cAMP水平。K+通道关闭，细胞去极化，诱导电压依赖性Ca2+通道开放，细胞外Ca2+流入，细胞内Ca2+浓度升高，导致胰岛素释放。 当血糖浓度高于4 mmol/L时，GLP 1具有促进胰岛素分泌的作用，但当血糖浓度低
5、于正常范围时，该作用消失3 2.2 GLP1抑制胰高血糖素分泌试验表明，注射GLP1可以抑制2型糖尿病患者的胰高血糖素分泌，从而抑制肝脏糖输出，降低血糖。 胰岛细胞上没有GLP 1受体的表达4 然而，胰岛细胞含有GLP 1特异性受体，可增加生长激素释放抑制因子的分泌5 许多研究表明，除胰岛素外，生长激素释放抑制剂也是胰高血糖素的抑制剂，因此推测GLP-1对胰高血糖素分泌的抑制是间接实现的。 2.3 GLP1减缓胃排空，减轻体重。肠内容物引起的GLP1释放可抑制胃排空和小肠运动，还可显著抑制五肽胃泌素和进食诱导的胃酸分泌。 动物实验发现，下丘脑和丘脑中有GLP 1受体，可调节摄食量和体重。 一项
6、动物实验也证明，静脉注射GLP-1类似物可显著减少食物摄入，且这种作用可持续5 d6 6 2.4 GLP1调节脂质代谢。GLP1的结合位点存在于脂肪细胞中，可刺激脂肪组织中脂肪酸的合成，通过抑制胃肠功能减少食物中三酰甘油的吸收，增加脂肪组织中脂蛋白脂肪酶的活性，增加三酰甘油的脂解，降低三酰甘油水平。 2.5 GLP1与细胞的功能许多体外和体内研究表明，GLP1能刺激胰岛细胞的增殖和分化，抑制细胞的凋亡。 GLP 1通过促进胰腺十二指肠同源盒中转录因子PDX 1的表达来增加细胞的数量。 也有人认为GLP 1能诱导胰腺导管上皮细胞、腺细胞和巢蛋白阳性血管成分分化为胰岛素细胞。 Fineman用稳态
7、模型(HOMA)指数观察了2型糖尿病患者接受GLP-1类似物治疗后细胞数量的变化。 在研究的第14天和第28天，该指数分别比基线值高50%和100%，而安慰剂组没有变化。 HOMA测量的胰岛素分泌能力增加了50%7 2.6 GLP1的其他功能GL P1不仅是外周激素，也是中枢功能。 可减少中枢细胞过度凋亡和中枢神经淀粉样变性，增加学习记忆能力。 GLP-1在高血压大鼠和2型糖尿病患者中具有降血压和血管舒张作用8 GLP 1能改善扩张型心肌病左心室收缩功能。 已证明GLP-1能增加培养的L6肌管对胰岛素的敏感性9 胰高血糖素样肽1类似物艾塞那肽临床应用进展第二期黄，等虽然3艾塞那肽和糖尿病GLP
8、1在2型糖尿病治疗中已显示出诸多优势，但GLP1的血浆T1/2仅为90 s，使其无法发挥正常的生理作用。 有人在钝尾蜥蜥蜴的唾液中意外发现了肠促胰岛素这种生物活性肽。 后来证明其主要活性成分为Exendin4，其53%的氨基酸序列与哺乳动物GLP1同源，且与GLP1的受体具有高亲和力。Exendin4的N端不被DPP 分解，所以血浆T1/2较长。 艾塞那肽是exe ndin 4的人工合成品，商品名:Byetta，由Amylin和Lilly联合推出。 2006年9月21日，欧洲医学办公室的CHMP采纳了肯定意见，欧盟委员会也批准了在欧盟上市。 3.1艾塞那肽的有效性和安全性艾塞那肽是一种肠促胰岛
9、素类似物，具有多种降糖机制。 包括20多个国家的近4 000例2型糖尿病患者，35项研究和临床试验表明，艾塞那肽可以帮助患者改善长期空腹和餐后血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)，此外，在研究后期还有二次减重。 其中三项是为期30周的随机、安慰剂对照、双盲试验。 纳入标准为2型糖尿病患者已接受最大耐受量的磺脲类、二甲双胍或磺脲类加二甲双胍治疗，但血糖水平未得到良好控制。 三项试验受试者平均年龄为(5510)岁，平均体重指数为(346) kg/m2，平均病程为(86)年，hba1c为8.2% 8.7%。 实验是在原治疗方案中加入艾塞那肽5 g或10 g，每天皮下注射两次。 试验结束时，5 g组和10
10、 g组的平均HbA1c下降了0.6%，但安慰剂组上升了0.1%。5 g组平均体重比基线下降1.4 kg，10 g组下降1.9 kg，0.7kg；安慰剂组。具有统计学意义。 最常见的不良反应是恶心:44%的患者出现恶心(安慰剂组为18%)，但只有3%的患者停药，13%的患者出现呕吐(安慰剂组为4%)。 恶心呕吐随着治疗时间的延长逐渐消失。 此外，13%的患者出现腹泻，9%的患者出现过敏反应、头晕和头痛，6%的患者出现消化不良，12%的患者无效。 发现艾塞那肽10 g组联合二甲双胍、磺脲类药物、二甲双胍和磺脲类药物低血糖发生率分别为5.3%、35.7%和27.8%。 艾塞那肽和二甲双胍组合的低血糖
11、事件与安慰剂组相似(5.3%)。 艾塞那肽与磺脲类药物联用时，磺脲类药物的用量应减少30% 50%，以降低低血糖的风险。 38%接受艾塞那肽治疗的病例会出现抗体，不影响疗效，与不良事件无关10 12 在三个为期30周的试验后，继续进行为期52周的开放和扩展研究。发现随着时间的推移，10 g艾塞那肽每日两次对HbA1c和体重的临床作用持续，HbA1c较基线值下降1.1%，体重下降4.4 kg。不良事件的发生率与安慰剂对照试验相似。 两周试验队列分析:与基线值相比，患者舒张压下降2.7 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，高密度脂蛋白胆固醇上升46 mg/L，甘油三酯下降390 mg/L
12、，具有统计学意义。收缩压下降1.3 mmHg，低密度脂蛋白胆固醇下降16 mg/L，总胆固醇下降24 mg/L，无统计学意义13 这些数据表明艾塞那肽治疗也可以改善心血管危险因素。 2006年，Denker报道了一例首次应用艾塞那肽的2型糖尿病患者，该患者在24小时内出现上中腹部疼痛并放射至背部，但未停止艾塞那肽治疗。第5天到医院检查血清淀粉酶384 IU/L，血清脂肪酶346 IU/L，确诊为急性胰腺炎(AP)，停用艾塞那肽，治疗3天后恢复。 患者不饮酒，无AP和胆结石病史，长期服用降糖、降压、降脂、镇静、抗风湿药物。 其中洛伐他汀、英夫利昔单抗、加巴喷丁均有引起AP的报道，但患者长期应用上
13、述治疗方案并无改变。 然而，该患者的短暂症状和异常实验室结果伴随着艾塞那肽的应用，随着艾塞那肽的停用，患者的病情迅速治愈。 因此，建议警惕艾塞那肽与可能导致急性胰腺炎的药物联合使用以及胰腺炎高危因素患者14 从那以后，有一些AP使用艾塞那肽的报道 2007年10月16日，FDA宣布，据报道，30名使用Byetta(艾塞那肽)的2型糖尿病患者存在潜在的致命性胰腺问题。 其中住院21例，无死亡病例。 FDA的建议:使用Byetta的患者出现不明原因的剧烈腹痛，应尽快就医，不考虑恶心呕吐。对于疑似AP的患者，医生应停止百忧解的治疗，除非排除百忧解的病因，否则不能重复使用。 目前还不清楚30例AP是否
14、由Byetta引起，其中27例有AP的其他危险因素，包括胆结石、乙醇和严重的高甘油三酯血症。 22例患者停药后病情好转。 FDA表示:胰淀素同意在药品说明书中加入AP预防条款。 3.2艾塞那肽使用艾塞那肽的适应症是二甲双胍、磺脲类药物或二甲双胍联合磺脲类药物不能达到2型糖尿病患者的标准，可以使用艾塞那肽作为辅助治疗。 艾塞那肽不能替代胰岛素治疗，不适合1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒患者。 目前尚无艾塞那肽与苯丙氨酸衍生物、氯代苯胺酸和葡萄糖苷酶抑制剂联合应用的研究。 艾塞那肽和噻唑烷二酮(TZDs)联合应用的研究证实，HbA1c比基线值(7.9%)低0.9%。 减重1.2 kg，安慰剂组减重0.
15、2 kg。 与安慰剂组相比，低血糖事件没有差异15 2007年1月3日，Amylin/Lilly表示，美国FDA批准了Byetta注射液作为TZDs辅助用药的扩大适应症。 目前艾塞那肽是用特殊的笔注射的。注射笔有两种类型(储存30天的剂量):5 g剂型和10g剂型。 艾塞那肽初始剂量为5 g，每日两次，早晚餐前1小时内(若患者有严重胃肠道反应，可在饭前注射；否则饭前30 45 min注射效果更好。)大腿、腹部或上臂皮下注射不需要因运动、进食或血糖检测结果的影响而调整剂量。 注射第一天，患者普遍出现轻至中度恶心，持续治疗后，大部分患者症状逐渐缓解。 如果4周后可以很好的耐受，剂量可以增加到10
16、g，一天两次。 皮下注射后艾塞那肽血药浓度峰值达2.1 h，血浆T1/2为2.4 h，主要经肾脏代谢。轻度或中度肾功能不全的患者无需调整剂量。 但是肌酸酐清除率 由于消化系统的副作用，不建议患有严重胃肠道疾病(包括胃轻瘫)的患者使用艾塞那肽。 艾塞那肽可减缓胃排空，减少口服药物的吸收。 最好在注射艾塞那肽前1小时服药。 少数患者有不吃早餐或吃得很少的习惯，但只要患者有热量可吃，就可以在饭前注射艾塞那肽。 未吃早餐者，可在早上点心时间前或午饭前注射，只要注射间隔6小时，每天两次。 3.3艾塞那肽的应用前景2型糖尿病是一种进行性疾病，三分之一的患者最终需要胰岛素治疗。 艾塞那肽不仅能促进胰岛素分泌
17、，还能保护细胞，减缓糖尿病的进展。 此外，它还具有减轻体重、纠正代谢紊乱、保护心血管系统和改善记忆力的益处，这对于老年2型糖尿病患者心血管事件和阿尔茨海默病的高发也非常重要。 随着艾塞那肽新适应症的出现，艾塞那肽的应用将会越来越广泛。 作为一种大众化的新药，在临床应用中也要警惕可能出现的新的不良反应，及时识别和应对，避免出现严重的不良后果。 1 Elliott RM，Morgan LM，Tredgerja，等.人对营养素摄入的胰高血糖素样肽-1(7-36)酰胺和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽分泌:急性餐后和24小时分泌模式J.内分泌学杂志，1993，138(1):159-166。 2基弗TJ。胃肠激
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