1、 临床论文-胰性脑病的发病机制及治疗原则【关键词】胰性脑病1研究背景重症胰腺炎是普外科的常见病，常伴有胰外器官损害及重症，多为心肺脑损害。 其中脑损伤机制复杂，治疗效果差。 在重症急性胰腺炎的基础上，引起器质性脑损伤和精神障碍，称为胰性脑病(PE)。 国内文献报道胰腺炎并发脑病的发病率为10% 25%，死亡率为40% 60%。 这说明胰性脑病发病率高，病情重，死亡率高，目前还没有有效的治疗方法。 胰性脑病是重症胰腺炎常见的三大器官损害之一 目前已实现心肺损伤的早期诊断和正确治疗，但对脑损伤的早期诊断和治疗尚无有效方法，严重影响SAP的治愈率。 PE的病因与胰酶对中枢神经系统的损伤有关，故又称“
2、酶性脑病”1 1923年，Lowell首次报道急性胰腺炎(AP)患者存在精神状态异常。 1941年Rothermich等人报道了8例胰腺炎并发意识模糊、定向障碍、兴奋伴妄想和幻觉等神经系统症状，首次称为胰性脑病。 后来国内外学者对其病因和治疗做了大量的研究。 国外PE发病率为3% 27%，男性发病率是女性的两倍2 我国PE男女发病率无显著差异，40 60岁居多。 一般认为PE的发生与胰腺炎的临床类型有关，SAP中PE的发生率明显高于急性水肿型胰腺炎。 目前，SAP的治愈率已有明显提高，但临床上SAP并发PE仍占同期患者的18.2%2 并且死亡率高达67% 3，4 王萍萍检索了国内近10年的中文
3、文献，总结了国内报道的108例急性胰腺炎并发胰性脑病的病例。结果显示，同期急性胰腺炎发病率为9% 20%，平均值为10.6%，死亡率为40% 66.67%。 这说明胰性脑病的发病率不低，死亡率高。 并主要死于休克、多器官功能障碍综合征、肾功能衰竭和酮症酸中毒5 本文将对近年来胰性脑病的病因和治疗进展进行综述。 病因和发病机制胰性脑病的发病机制尚未得到证实。 有很多理论，比如胰酶的作用，血流动力学紊乱，代谢紊乱，炎症介质，感染因素，营养缺乏，酒精中毒等等。 其中，大多数学者公认的机制是在重症胰腺炎的基础上，酶代谢异常导致脑组织损伤的机制。 2.1胰酶的作用目前，胰酶在PE发病机制中的作用已被广泛
4、认可。重症胰腺炎的胰性脑病是由大量胰酶引起的，包括脂肪酶、胰蛋白酶、磷脂酶A (PLA)、糜蛋白酶、弹性蛋白酶等。，破坏胰腺组织然后进入血液进入脑组织，引起神经细胞中毒、水肿、代谢紊乱、神经纤维脱髓鞘等。 从而引起各种形式的精神和神经症状。 近年来发现，PLA是导致重症胰腺炎胰腺坏死的主要物质，PLA是导致胰性脑病的重要物质。 根据水解磷脂酰胆碱中酯键的不同，PLA可分为PLA1和PLA2。 根据来源不同，PLA可分为两类:可溶性PLA2和膜偶联PLA2。 前者是胰腺、唾液腺和前列腺的分泌产物，主要通过改变吞噬细胞的功能参与炎症性疾病的病理过程。 这种酶被胰蛋白酶和胆酸激活后，可将胰液中的卵磷
5、脂和脑磷脂转化为溶血卵磷脂和溶血脑磷脂，具有很强的细胞毒性，可破坏细胞的磷脂层，并可通过血脑屏障(BBB)进入脑循环，引起脑出血、脑软化和神经纤维脱髓鞘。 膜偶联PLA2参与正常生理条件下的细胞代谢调节，包括细胞膜磷脂转化、细胞毒性、花生四烯酸(AA)、前列腺素(PG)和刺激偶联，维持细胞内外生理信号传递和内环境稳定。 病理状态下，膜偶联PLA2激活和过度分泌影响膜结构和功能，产生一系列炎症介质参与炎症病理过程，影响血管通透性，促进炎症细胞的渗出和趋化6 8，引起主要器官功能损害，导致多系统器官衰竭(MSOF)。 苗毅等人9通过向颈内动脉注射精制胰腺磷脂酶A2，成功复制了SD大鼠胰腺脑损伤的动
6、物模型。实验结果表明，一定浓度的PLA2可引起脑和脊髓脱髓鞘。 赵海通过复制胰性脑病动物模型，测量血浆和脑组织中的PLA2水平，发现二者均明显高于对照组。 病理显示严重的脑水肿、出血和软化，而对照组无明显变化10 Tomita等人11使用PLA2抑制剂可以显著减轻SAP大鼠的胰腺和脑组织损伤。 上述结果提示，重症胰腺炎病程中胰酶代谢异常是诱发胰性脑病的重要因素。 PLA2是一种在胰性脑病的发病机制中起关键作用的酶。 2.2炎症介质的国内实验和临床研究表明，AP时血液和脑组织中某些炎症介质明显升高，升高的程度与AP的严重程度密切相关。 参与AP全身炎症反应的主要炎症介质有细胞因子、血小板活化因子
7、(PFA)、花生四烯酸代谢产物等。 目前，炎症介质与PE的关系还不是很清楚。有学者认为PE可能是炎症介质大量释放引起的全身炎症反应综合征(SIRS)的一部分12 近年来发现，炎症介质与PE关系密切的主要原因是促炎细胞因子的过度表达，其中TNF-、IL-1和IL-6在重症急性胰腺炎脑损伤的发生中起重要作用13，4 TNF-和IL-1引起脑组织病理损伤的可能机制是:(1)上调粘附分子的表达和白细胞的活化，增强白细胞-内皮细胞的功能，从白细胞释放氧自由基、一氧化氮和蛋白水解酶，损伤微血管内皮细胞和基底膜，增加微血管通透性，形成脑水肿15，16 (2)白细胞-内皮细胞促进白细胞向血管外迁移，释放炎症介
8、质，导致基质炎症损伤。 TNF-和IL-1诱导内皮细胞和胶质细胞产生趋化因子，进一步加重这一过程。 (3)刺激血小板活化因子(PAF)的生成17，促进血小板聚集和释放反应，诱发脑微血管血栓形成和内皮细胞破坏。 (4)介导髓鞘的炎症损伤。 TNF-和IL-1刺激免疫细胞活化，引起髓鞘损伤，也可直接引起髓鞘毒性损伤。 法卡什18用牛磺酸制作大鼠胰腺炎模型，用小分子荧光素钠和大分子伊文思蓝白蛋白示踪大脑皮层顶叶层、海马、纹状体、小脑和延髓的脑血管屏障通透性。发现造模后6h和24h血-脑脊液屏障通透性增加，血中细胞因子TNF-和IL-6水平也明显升高，表明TNF-和IL-6水平明显升高。 脑组织病理学
9、切片显示血管性脑水肿，包括神经纤维脱髓鞘、多发性小动脉坏死和胶质细胞增生。 综上所述，TNF-、IL-1、IL-6等炎症介质诱导脑组织发生典型的炎症反应，引起脑组织损伤和胰性脑病。 2.3氧自由基的作用AP发生时，中性粒细胞被激活，耗氧量明显增加，产生大量氧自由基(OFR)。 同时，缺血缺氧产生大量脂质自由基，造成脑组织损伤。 大鼠PE模型中丙二醛(MDA)增加，超氧化物歧化酶(SOD)降低。 表明自由基参与了PE的发生和发展。 赵海通过复制大鼠急性出血坏死性胰腺炎(AHNP)的动物模型发现，AHNP产生的氧自由基增加结合脑损伤加重了脑损伤。氧自由基可能在AHNP合并脑损伤的发病机制中起重要作
10、用。OFR在AHNP脑组织中的代谢产物MDA的升高可能有以下机制:(1)胆源性胰腺炎中的胰酶激活黄嘌呤氧化酶，催化次黄嘌呤生成OFR，OFR通过血脑屏障损伤脑组织。 (2)PLA2、其他炎症介质和受损内膜细胞可激活血小板，释放OFR，破坏脑组织，形成脑微血管血栓；脑缺氧可产生OFR并加重脑损伤19，20 2.4代谢紊乱AP时胰腺的炎症反应和渗出常引起水电解质平衡紊乱和酸碱平衡改变。 随着血液中钠、钾、钙、镁等电解质的减少，脑细胞容易受到水电解质和渗透压变化的影响，导致脑细胞代谢紊乱，出现脑水肿、颅内高压、脑膜刺激征等表现。 胰腺坏死可引起胰岛细胞功能障碍、胰岛素分泌减少、血糖升高、渗透性利尿和
11、腹膜后广泛渗出。血容量减少会导致肾功能不全、排尿困难、血糖进行性升高、严重的高渗状态以及神经障碍和昏迷14 毒性物质积聚、酸碱失衡、胰岛素治疗调整不及时导致的低血糖。 以上变化非常复杂。 他们在体育课上也起到了负面作用。 2.5营养缺乏和低蛋白血症是急性胰腺炎病程中营养代谢的障碍。 由于患者长期禁食，消化吸收功能障碍，营养补充不足，缺乏多种维生素和微量元素，SAP时大量蛋白质渗入腹腔，治疗时仅补充晶体液引起的低蛋白血症，导致血浆胶体渗透压降低，诱发或加重脑水肿，影响脑组织微循环。 维生素在脑细胞代谢中起着重要的作用。 脂溶性的VitA和VitE直接影响神经代谢，而VitD作用于钙代谢，与神经传
12、导和兴奋性有关。 维生素B1、维生素B12、烟酸和泛酸作为复合酶的一部分参与碳水化合物、脂肪和氨基酸的代谢。 这些维生素缺乏会使脑细胞营养不良。 维生素B1缺乏引起的神经功能障碍称为韦尼克脑病，其中丘脑背侧核和乳头体受损，部分认知功能丧失22 VitB1是硫胺素焦磷酸的前体，焦磷酸是三羧酸循环中丙酮酸和-酮戊二酸的重要辅酶。当VitB1缺乏时，转酮醇酶活性下降，丙酮酸不能进入三羧酸循环，大量丙酮酸在体内蓄积，经肾脏代谢，影响机体的能量代谢和利用。 上述因素可促进脑组织的炎症反应，增加发生胰性脑病的可能性。 2.6细菌和真菌感染引起的重症胰腺炎患者，由于胰腺发炎和长期禁食，机体消耗严重，免疫功能
13、下降。 重症胰腺炎后期可能继发细菌或真菌感染。各种病原体、毒素和抗原抗体多聚体可激活肾上腺髓质系统、补体系统、激肽系统、凝血和纤溶系统等。，并产生多种血管活性物质，促进脑组织的炎症反应。 腹膜后坏死组织感染、腹腔感染、肺部感染、霉菌感染引起的中毒、败血症，甚至感染引起的中毒性休克，产生各种毒素和炎症介质，作用于脑组织，加重脑组织的炎症反应。 另一方面，病原体毒素可直接作用于脑细胞，破坏线粒体，减少ATP合成，引起脑细胞代谢紊乱，引起细胞性脑水肿。 2.7酒精中毒、胰腺坏死、手术创伤等其他因素引起的代谢改变，可加重脑组织损伤，促进胰性脑病的发生发展。 胰性脑病脑组织的病理改变胰性脑病脑组织的病理
14、改变是典型的炎症性改变。 胰性脑病患者的脑组织包括出血、血管周水肿、炎性细胞浸润、反应性胶质细胞增生、小动脉闭锁、静脉充血、弥漫性点状小出血、多灶性小动脉和毛细血管坏死以及神经纤维脱髓鞘。 胰性脑病的治疗目前，由于PE的发病机制尚不明确，目前尚无特效方法。 现有的治疗方案主要集中在原发病和PE。 即胰腺炎的治疗和脑部炎症的治疗。 4.1原发病的治疗胰性脑病是重症胰腺炎基础上的脑组织炎症反应。 脑部病变的严重程度与胰腺炎的严重程度直接相关。 所以首先要治疗胰腺炎症。 主要治疗方案为:(1)禁食胃肠减压，减少胃肠液对胰腺的刺激和胰腺的分泌。 (2)抑制胰腺分泌:5-氟尿嘧啶(5-FU)强烈抑制胰腺
15、腺泡DNA和RNA的合成，抑制胰腺外分泌。 生长抑素(善得定或他汀)可抑制胰液、胆汁、胃液等消化液的分泌，并可减少胰酶对周围组织的进一步损害。 (3)抗生素的使用:合理使用抗生素，长期使用第三代头孢菌素类抗生素者常规使用抗真菌药物，防止霉菌感染。 (4)静脉营养，纠正水电解质平衡和酸碱平衡。 重症胰腺炎患者由于长期禁食，容易出现代谢紊乱。 (5)胰岛素治疗:胰腺炎常表现为胰岛功能受损，血糖调节能力下降。 使用胰岛素控制血糖 应用时要定期监测血糖，根据血糖值调整胰岛素的剂量。 (6)外科治疗:当并发严重腹腔间室综合征、急性梗阻性化脓性胆管炎或腹腔感染时，应在一般情况允许的情况下尽快手术。 早期引
16、流胰液和胆汁，避免胰液活化，对SAP和PE的治疗具有重要意义，治愈率高3 如果手术指征不明显，盲目手术会造成“二次打击”，加重包括脑组织在内的各器官损伤。 手术应谨慎选择。 (7)重要器官功能的维护:对于急性呼吸窘迫综合征早期表现的患者，当面罩供氧不能改善症状时，应及时插管进行呼吸机辅助呼吸。 对于少尿或无尿患者，根据血压和中心静脉压决定补液总量和速度，使用呋塞米或多巴胺微泵维持肾功能，必要时进行透析治疗。 (8)抗炎介质:抑制炎症介质和细胞因子的产生，有利于降低胰腺炎的严重程度和死亡率。 5-FU通过上调抗炎细胞因子IL-4和IL-10有助于控制疾病的发展。 皮质类固醇可以降低血液中炎症介质
17、的水平，减轻胰腺细胞和脑细胞的水肿，改善临床症状。 血液透析可以清除血浆中的促炎细胞因子，如TNF-、IL-1等。现在提倡早透析比晚透析好。 4.2胰性脑病过程中脑部炎症的治疗脑部病变主要是炎症反应。 可给予以下对症治疗:(1)降颅内压治疗:甘露醇、高渗糖水、地塞米松、血浆、白蛋白等均可用于降低颅内压。 (2)给予冰帽降温和冬眠疗法，降低脑耗氧量，保护脑细胞。 (3)神经系统营养药物:如肌苷、ATP、辅酶a、细胞色素C和维生素能量混合物等。 (4)对有严重精神症状的患者应给予对症治疗，如地西泮、氯丙嗪等抗精神病药物。 上述胰性脑病的特点是发病率高、病情重、死亡率高，且无有效治疗方法。 目前对胰
18、性脑病的认识并不明确，目前的研究仅停留在实验室动物实验的层面。 对胰性脑病的病因、病理生理和治疗的研究有待进一步深化。 【参考文献】1门扎马，默里伊GB。胰腺脑病。生物精神病学，1989，25: 781-784.2钱，刘训良。胰性脑病的研究进展。江苏医学，1996，22 (8): 551-552.3丁，刘灿，龚建平，等。重症急性胰腺炎并发胰性脑病24例。肝胆胰疾病信息，2004年，3.608-611.4杨春生。急性胰腺炎并发脑病22例临床分析。陕西医学杂志，2003，32:832.5卢崇良，何青山。胰性脑病的研究现状。中华普通外科杂志，2001，10: 362-365.6陈炳冠，许，。磷脂酶A
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