1、 临床论文-胰岛素治疗与糖尿病心血管并发症的相关性【关键词】胰岛素治疗；胰岛素抵抗；高胰岛素血症；心血管并发症胰岛素具有重要的心血管作用，如抗炎和舒张血管。 外源性胰岛素治疗在临床上可有效控制血糖，可能具有改善内皮损伤等抗动脉粥样硬化作用，但也可能人为造成高胰岛素血症对心血管系统产生不良影响。 胰岛素在生理条件下的心血管作用胰岛素是人体内唯一的降血糖激素，调节糖、蛋白质和脂肪的代谢，在心血管系统中起重要作用。 胰岛素信号转导通路主要包括:磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通路；Ras MAPK通路 生理条件下，PI3K途径主要调节胰岛素在肌肉、肝脏和脂肪组织中的代谢，以及舒张血管、抗炎、抗血小板聚集
2、等抗动脉粥样硬化作用1 20世纪90年代，发现胰岛素通过NO介导血管舒张，并提出这种作用与PI3K途径有关。胰岛素通过IRS(胰岛素受体底物)磷酸化并激活PI3K，一方面激活靶细胞形成一氧化氮合酶(eNOS)并促进NO产生，另一方面通过FOX01和GSK3调节葡萄糖代谢。 MAPK通路激活RAS，磷酸化MAPK，激活多种生长因子，促进细胞生长、增殖和分化，调节内皮细胞分泌ET_1、VCAM_1、ICAM_1等细胞粘附分子，其中ET_1为血管收缩剂，可拮抗NO，共同调节血管收缩和舒张的平衡。 此外，MAPK通路还参与凝血酶、血管紧张素和PDGF的调节。 目前认为，胰岛素对心血管系统的作用主要涉及
3、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞(VSMC)、血小板、单核/巨噬细胞等。 内皮调节NO产生，通过PI3K途径作用于VSMC，增加cGMP浓度，降低细胞内钙浓度，舒张血管。 同样，血小板也可以通过PI3K途径调节NO，抑制P2Y信号转导途径，减弱血小板对肾上腺素、胶原和高切力等激动剂的反应，抑制血小板聚集。 胰岛素在血管抗炎方面也有重要作用。例如，其PI3K途径可能调节单核/巨噬细胞膜上oxLDL受体CD36的表达，并增加Bcl_X的表达，以减少巨噬细胞凋亡，防止血管动脉粥样硬化的进一步发展2 此外，胰岛素还通过交感神经系统介导心血管功能。 早期研究发现，暂时性高胰岛素血症可兴奋交感神经系统，增加血
4、浆儿茶酚胺浓度，收缩血管3 但目前有研究发现，NO是调节中枢交感神经系统的主要因素之一。通过eNOS和交感神经系统的介导，增加胰岛素浓度还可以增加心率，增加动脉血流量和降低血压4 因此，在交感神经系统的介导下，不同部位的血管对胰岛素的反应可能不同。 胰岛素抵抗对二型糖尿病病患者心血管系统的影响胰岛素抵抗在代谢异常如二型糖尿病病和肥胖症患者中很常见。在这些人群中，肌肉活检研究表明PI3K通路被削弱，但MAPK通路未受到明显影响5，因此PI3K通路抵抗可能是胰岛素抵抗的主要机制之一。 PI3K和MAPK信号通路的平衡被打破，PI3K通路的作用减弱，降低了其心血管保护作用。另一方面，由于胰岛素抵抗引
5、起的代偿性高胰岛素血症可能会增强MAPK的作用。 实验表明阻断PI3K通路可加强MAPK通路，促进ET_1分泌，增加血管收缩和VSMC增殖6，参与动脉粥样硬化。 此外，在胰岛素信号通路的细胞实验中，延长胰岛素的刺激可以增加细胞株中IRS_2的降解，IRS的异常降解可能参与了胰岛素抵抗的机制7 胰岛素抵抗是二型糖尿病动脉粥样硬化的主要病理生理改变，而动脉粥样硬化是心血管事件的关键。 目前普遍认为动脉粥样硬化是一种慢性炎症状态，涉及胰岛素信号转导通路的改变、脂毒性、高糖毒性和细胞粘附因子等多种因素。 内皮细胞的损伤是动脉粥样硬化的起始环节。最近的研究认为，胰岛素抵抗引起内皮功能障碍的主要机制可能是
6、PI3K通路的减弱，使NO和et1的比例失衡，损害了调节血管收缩和舒张的功能。 另一个关键是血小板聚集活性的增强。 是血小板血栓形成的前提和核心。糖尿病患者的血小板活性明显增强。其分子机制可能是发生胰岛素抵抗时，NO活性减弱，血小板胰岛素受体敏感性降低，血小板P2Y通路抑制作用减弱，导致血小板聚集敏感性增加8 临床调查显示，接受双重抗血小板药物(阿司匹林和氯吡格雷)治疗的冠心病合并糖尿病患者显示，两年内血小板高反应性(HPR)患者的心血管事件是无HPR患者的3倍9，这表明HPR是不良心血管事件的强大独立危险因素。 外源性胰岛素治疗二型糖尿病对心血管系统的利弊高血糖可引起大血管、微血管、神经等多
7、系统并发症。 高血糖对大血管的危害主要有以下机制:氧化应激，暴露于高血糖的内皮细胞对Akt、eNOs的敏感性降低，ET_1、VEGF、TGF _ B升高；增强己糖胺的合成途径，引起O_GlcNAc调节胰岛素信号转导的丝氨酸/苏氨酸磷酸化位点的改变；AGEs的形成可抑制IRS 1/2的酪氨酸磷酸化，增加ROS，减弱内皮细胞NO的生物学效应，激活核转录因子B，增加et1的表达。 DCCT和UKPDS研究发现强化降糖可以延缓糖尿病微血管病变的发生，EDIC研究认为控制血糖可以有效降低1型糖尿病患者的动脉粥样硬化(血管钙化)10，对大血管并发症有重要意义。 除了降低血糖之外，胰岛素治疗可能通过其心血管
8、系统防止内皮细胞的进一步损伤并减少血小板聚集11 14 动物实验发现，胰岛素治疗糖尿病大鼠可以增加主动脉中eNOs的表达，降低PKG和sGC的浓度，保护血管内皮细胞，尤其可能改善糖尿病动物冠状动脉内皮细胞的损伤，临床观察也得到了类似的结果，对冠心病的治疗具有重要意义。 胰岛素疗法也可以减少血小板聚集。最近的临床研究表明，急性冠状动脉综合征患者的胰岛素治疗可以降低血糖浓度，并可能改善血小板对一氧化氮的敏感性。 此外，临床观察表明，对肥胖患者或血糖控制不佳的患者进行胰岛素治疗，可在短期内降低C-反应蛋白、NF_B等炎症指标水平，但长期观察结果仍有欠缺。 Sangeeta R. Kashyap等人从
9、糖尿病患者精氨酸酶的角度提出，糖尿病患者精氨酸酶的活性随着血糖浓度的升高而降低，这与NO的生成减少有关。胰岛素治疗可以通过降低血糖和增加精氨酸酶活性来改善NO的产生。 然而，目前还没有大规模的临床调查实验来确定胰岛素治疗是否可以减少二型糖尿病患者的心血管事件。 DIGAMI_1研究对19901993年间620例糖尿病急性心肌梗死患者进行了随访。结果表明，每天4次胰岛素强化降糖可降低一年内死亡率。 然而，DIGAMI_2对随访21年的同类型患者的流行病学分析发现，在血糖水平相似的情况下，长期强化胰岛素治疗并没有显著提高心肌梗死后二型糖尿病患者的生存率，也没有降低非致死性再梗死的概率。相反，二甲双
10、胍组非致命性卒中和再梗死的发生率下降15 其他临床试验也发现，心肌梗死后糖尿病或高血糖患者使用胰岛素控制血糖，死亡率并不低于常规治疗的对照组16 与胰岛素联合口服药物和两种口服药物治疗相比，单用胰岛素治疗的心脑血管事件发生率较低，提示某些口服降糖药物可能对心血管疾病有益17，改善胰岛素抵抗可能不依赖于血糖水平。 在最近发表的Accord研究中，强化治疗组的死亡率比非强化治疗组增加了近20%，再次提出了是否与使用胰岛素有关的问题。在这项研究中，强化治疗组比非强化治疗组使用胰岛素的范围更广(77%比55%)，时间更长。目前，心血管事件之间的确切关系还没有具体的数据分析，但不可否认的是，胰岛素引起低
11、血糖的风险最大，体重增加，这可能会影响研究的最终结果。 对于二型糖尿病病患者，基于胰岛素抵抗的外源性胰岛素治疗在生理条件下不能充分发挥作用。为了控制血糖，血浆中的胰岛素可能高于生理浓度，从而引起高胰岛素血症，对心血管系统产生不良影响。 20世纪80年代提出糖尿病胰岛素治疗会增加心血管并发症的发生率，高胰岛素血症被认为是糖尿病患者动脉粥样硬化引起心血管并发症的主要原因之一。流行病学调查也证实高胰岛素血症是冠心病的独立危险因素。 进一步发现，在高胰岛素血症中，eNOs的活化和NO的产生减少。促进VSMC的扩散，削弱PDGF的抑制；它不断激活ras和rho蛋白的异戊二烯化，加强各种生长因子的作用，最
12、终加速动脉粥样硬化的进程。 临床观察还发现，外源性胰岛素治疗可能与高血压和心力衰竭加重有关18 19 首个关于阿司匹林联合氯吡格雷治疗二型糖尿病患者血小板功能障碍的大规模临床报告显示20，胰岛素治疗组糖尿病患者血小板对ADP激动剂的敏感性高于非胰岛素治疗组，但两组对胶原和剪切力等激动剂的敏感性无显著差异。 然而，在胰岛素治疗的研究中，胰岛素治疗组的患者往往病程较长，血糖控制不佳对研究结果有显著影响，因此尚不清楚外源性胰岛素本身是否参与心血管系统疾病。 正在进行的WESDR研究已经对患者进行了16年的随访。根据最近的数据分析，内源性高胰岛素血症和接受外源性胰岛素治疗的个体的死亡风险显著增加，并与
13、缺血性心脏病的发生率显著相关，但接受外源性胰岛素治疗的个体的数据在校正后没有显著的统计学意义21 综上所述，胰岛素在生理条件下可以保护心血管系统对抗动脉粥样硬化，但外源性胰岛素治疗对糖尿病心血管并发症的利弊尚无定论，这与人体内环境的复杂性、临床研究中入选患者的选择、胰岛素治疗的设计方案等人为因素有关。 在二型糖尿病的病理条件下，胰岛素对心血管系统的作用需要进一步研究。 目前对于糖尿病患者来说，胰岛素在有效控制血糖、延缓微血管并发症方面的优势可能比其尚不明确的心血管不良反应更重要。 参考文献 1阮冈纳思穆尼亚帕，莫尼卡蒙塔尼，光康高，等.胰岛素的心血管作用J.Endocr Rev，2007，28
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