1、 临床论文-胰岛素样生长因子生成试验及临床应用价值分析摘要目的胰岛素样生长因子(IGF)生成试验是临床上常用的内分泌动力学试验，常被认为是评价GH不敏感综合征(GHIS)矮小患者GH-IGF1生长轴功能的技术之一。 本文的目的是观察:(1)IGF生产试验中的IGF1反应值(IGF1)是否能反映rhGH的促生长作用；(2)IGF-1检验对GHD、ISS和GHIS患者有临床鉴别价值吗？ 方法回顾性分析27例平均年龄10.2岁(5.815.0岁)的矮小儿童的IGF生产试验，所有患儿均处于青春期早期(Tanner 期)，其中原发性生长激素缺乏症(GHD)15例，特发性矮小(ISS)11例，GHIS (
2、Laron综合征)1例。 IGF试验的相关参数包括:血清GH峰值、IGF1、生长激素结合蛋白(GHBP) 根据生长率(GV ),探讨IGF1诊断敏感性和特异性的分界点 结果GHD患者和ISS患者血清IGF1SDS和%IGF1的基础值有显著性差异(t=2.17，P = 0.003t=2.23，P=0.03) GHD组儿童基础IGF1SDS与%IGF1和GV呈负相关(r=-0.79，p = 0.001和r=-0.59，p = 0.028)。GH峰值与IGF1和GV呈负相关(r=-0.78，p = 0.001和r=-0.64，p = 0.01)。%IGF1与 GV呈正相关(r=0.63，P = 0.
3、015) ISS组IGF1与HtSDS和IGF1基础值呈负相关(r=-0.61，P = 0.047r=-0.64，P = 0.036)；ROC曲线显示，判断ISS患儿gh疗效的灵敏度和特异性较高的IGF1的截断点约为165.9 g/L。 结论(1)IGF生产试验是完全性GHI可靠的实验诊断方法；(2)IGF生产试验可以在一定程度上预测rhGH的促生长效果；(3)本文未能提供部分GHI的临床诊断信息。 【关键词】生长调节剂；世代测试；分析胰岛素样生长因子生成试验及其临床价值摘要目的胰岛素样生长因子(IGF)生成试验。临床上用于评估矮小儿童的生长激素(GH)反应性。本研究的目的是寻找一个临界值:(
4、 1)预测重组人生长激素(rhGH)治疗特发性身材矮小(ISS)儿童的生长促进效果;( 2)鉴别诊断GH缺乏(GHD) ISS和GH不敏感综合征(GHIS)。方法回顾性研究27例青春期前矮小儿童，其中HD 15g，ISS 11例，GHIS 1例，平均年龄10.2岁(5.815.0岁)。除GHIS患者外，所有患者均接受rhGH治疗一年以上。测定血清生长激素峰值、胰岛素样生长因子1和生长激素结合蛋白(GHBP)水平。根据生长速度(GV)寻找标准IGF产生试验中IGF1反应水平的诊断截止线(IGF1)。结果在GHD病组和缺血性脑卒中组中，血清基础胰岛素样生长因子1SDS水平(t=2.17，P=0.0
5、03)和%胰岛素样生长因子1水平(t=2.23，P=0.03)存在显著差异。在GHD组，我们发现基础胰岛素样生长因子1SDS与%胰岛素样生长因子1呈负相关(r=-0.79，P=0.001)，基础胰岛素样生长因子1SDS与GV呈负相关(r=-0.59，P=0.028)，生长激素峰值水平与IGF1呈负相关(r=-0.78，P=0.001)，生长激素峰值水平与GV呈负相关(r=-0.64，P=0.01)。GHD患者的%IGF1与GV呈正相关(r=0.63，P=0.015)。在ISS组中，IGF1与HtSDS呈负相关(r=-0.61，P=0.047)，与基础IGF1值呈负相关(r=-0.64，P=0.
6、036)。ROC曲线显示IGF1预测rhGH疗效的最佳截断线可能为165.9g/ L。结论(1)IGF世代试验是完全性GHI可靠的临床实验室诊断参数；(2) IGF世代试验可能对预测重组人生长激素治疗矮小的促生长效果有价值；(3)IGF生成试验对部分生长激素不敏感的诊断价值有待澄清。【关键词】生长调节素；诊断；生长激素不敏感激素胰岛素样生长因子(IGF)生成试验是临床上常用的内分泌动力学试验，常被认为是评价生长激素-胰岛素样生长因子1在矮小(如生长激素不敏感综合征，GHIS)或Laron综合征)中生长轴功能的技术之一。 近年来，随着下丘脑-垂体生长轴病理缺陷机制的研究和重组人生长激素临床应用的
7、深入，人们对IGF生产试验有了新的认识，但对其临床应用价值仍有一些怀疑。 本文对27例矮小儿童的IGF生成试验进行了回顾性分析，以观察:(1)IGF生成试验能否预测rhGH的促生长作用；(2)IGF-1试验在鉴别原发性生长激素缺乏症(GHD)、特发性身材矮小(ISS)和GHIS患者中是否有临床价值？ 1材料与方法1.1一般资料27例矮身材患者均为我院儿童生长发育中心门诊儿童，男18例，女9例；平均年龄10.2岁(5.815.0岁)，均处于青春期前期(Tanner )。 根据以下纳入标准，将其分为GHD、ISS和GHIS三组，其中GHD组15例，ISS组11例，GHIS组1例，如表1所示。 GH
8、D和ISS患者接受rhGH治疗，剂量为0.1u/(kgd)，睡前皮下注射，并随访治疗一年后的生长率(GV)。 GHD临床诊断的依据:(1)身高低于正常平均水平-2sd；(2)增长率明显降低；(3)骨龄(BA)落后实际年龄2年以上；(4)GH药物激发试验中血清GH峰值小于5g/L；(5)无特异性内分泌功能障碍、慢性器质性疾病和心理异常。 ISS临床诊断的依据:(1)身高低于正常平均值-2sd；(2)增长率正常或降低；(3)正常出生体重；(4)生长激素药物激发试验中血清生长激素峰值 10g/L；(5)无其他内分泌、遗传和代谢紊乱、慢性器质性疾病和心理异常。 GHIS的临床诊断依据是:(1)身高低于
9、正常平均水平-2sd；(2)血清GH峰值明显升高(大多 20g/L)；(3)BA明显延迟；(4)血清IGF1、胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP3)、生长激素结合蛋白(GHBP)显著降低；(5)rhGH治疗无效。 1.2方法1.2.1 GH激发试验所有患儿在首次就诊时接受两次GH药物激发试验(可乐宁和精氨酸)。 血清生长激素检测采用放射免疫定量试剂盒(德普公司产品)，灵敏度为0.9ng/ml，组内和组间变异系数分别为 5%和 7%。 1 . 2 . 2 IGF 1生成试验采用rhGH皮下注射，剂量为0.1u/(kgd)，睡前连续4或7天。在测试前和测试后的第二天早上采集血样，以确定血清IG
10、F1和GHBP。 IGF1采用放射免疫技术，试剂盒由法国Immunotech公司生产，灵敏度为3ng/ml，组内和组间CV为7.4%和15.5%。GHBP采用酶联免疫吸附试验(ELISA)，试剂盒由美国DSL公司生产。灵敏度为1.69pmol/L，组内和组间变异系数分别为3.17%和6.2%。 1 . 2 . 3 IGF-1试验诊断参数的计算根据GH治疗一年后GV的变化，计算血清IGF1的诊断敏感性和特异性，绘制受试者工作特征曲线(ROC曲线) 敏感性(疗效好组预测真阳性率)=疗效好组真阳性例数/(真阳性例数+假阴性例数)，特异性(疗效差组真阴性例数)=真阴性例数/(真阴性例数+假阳性例数)。
11、根据ROC，确定了判断ISS患儿gh疗效的敏感性和特异性较高的切点。 1.3统计分析数据均以均数标准差(S)表示，组间相关指标采用T检验和方差分析(ANOVA，两两比较的最小极差法，即LSD检验)，p 所有统计分析由SPSS 11.0软件完成。 表1两组身材矮小儿童的一般情况(略)注:IGF1和 IGFBP3分别表示刺激后IGF1和IGFBP3与刺激前的差异，%IGF1和% IGFBP3分别表示刺激后IGF1和IGFBP3与刺激前的差异的百分比，GV为增长率， GV为rhGH治疗后GV的增加量。HtSDS为rhGH治疗后身高SD评分的增加值2结果2.1 IGF生产试验基础值GHD组血清IGF1
12、SDS平均基础值为-1.50.8，ISS组为-0.90.3，两组差异非常显著(t=2.17，P=0.003) 根据ROC曲线分析可以看出，IGF1区分GHD和ISS的临界值为221.6ng/ml(见图1和图2)，敏感度为54.5%，特异度为84.6%。 GHD组平均基础血清IGFBP3值为(4352.85369.77)g/L，GHBP为(115.011.9)pmol/L；ISS组IGFBP3为(6186.444433.79)g/L，GHBP为(148。两组间无显著性差异(IGFBP3 t=1.54，P=0.14，GHBP t=1.45，P=0.16) 图1 IGF1基础值对应的患者GH激发峰分
13、布图(略)图2 GH激发峰、IGF基础值和IGF基础值(略)2.2 The和ISS患者血清IGF 1激发反应的差异百分比(% IGF1)显著(51.910)%和(38.77)%，t=2.23，p GHD和ISS患者血清IGFBP3SDS反应也有显著差异(1.171.0和4T=3.17，P=0.005)(表1) 血清GHBP反应值无显著差异(151.012.7)和(168 . 522 . 5)pmol/L；t=1.57，P=0.13) 建议用IGF世代试验检测的GHBP反应值参数无观测意义。 2.3相关分析2.3.1 The组基础IGF1SDS与%IGF1和GV呈负相关(r=-0.79，p =
14、0.001和r=-0.59，p = 0.028)；GH峰值与%IGF1和GV呈负相关(r=-0.78，p = 0.001和r=-0.64，p = 0.01)。rhGH治疗1年后，IGF1的反应值与血清IGF1呈正相关(r=0.89，P = 0.07)。%IGF1与 GV呈正相关(r=0.63，P = 0.015)；%IGF1与% igfbp3呈正相关(r=0.727，p = 0.011) 可见，GHD患者IGF1的基础值、IGF生成试验的反应程度与rhGH替代治疗的疗效之间存在一定的相关性。 2.3.2在ISS组，%IGF1与HtSDS和IGF1的基础值呈负相关(r=-0.61，P = 0.0
15、47r=-0.64，P=0.036) IGF1对应的是rhGH治疗前后的GV变化，如图2所示。 2.4预测rhGH疗效的分析本文以血清IGF1作为判断和预测GH疗效(GV)的切点。分别计算疗效好组的真阳性和假阴性病例数和疗效差组的真阴性和假阳性病例数，并分别计算此分界点判断疗效的敏感性和特异性。 可以看出，判断ISS患儿gh疗效具有较高敏感性和特异性的IGF1的切点约为165.9g/L(见表2和图3) 表2判断IGF生成试验GV变化的ROC点分析IGF1(略)图ISS患者IGF生成试验IGF1值对应rhGH治疗一年前后GV变化(略)3探讨IGF1生成试验的临床设计和应用20多年，其原理是通过外
16、源性GH刺激外周靶细胞分泌IGF来评价GH的刺激作用。 因此，检测的目的应包括两个方面:(1)检测GH受体(GHR)对其配体反应的敏感性:GHR功能活性正常时，外源性GH刺激后血清IGF1显著升高；相反，GHR缺陷时，IGF1反应无明显变化，可诊断GHR不敏感(GHI)和预测外源GH的促生长作用。 (2)内源性GH功能活性的检测:内源性GH分泌量正常但其功能有缺陷时，外源性GH刺激可产生良好的反应，IGF明显高于基础值。 基于上述观点，IGF生产测试被设计为GH-IGF轴动态功能测试，以识别完全的GH不敏感(GHI，Laron综合征)。 1994年，Blum等1提出了本实验的实验诊断标准(积分
17、制)，即外源性GH标准注射持续4天后，血清IGF1反应值高于基础值。 在本文中，观察对象不符合上述实验诊断标准。结合正常血清GHBP值和rhGH良好的临床促生长作用，排除完全GHI。 与我院1例疑似GHI患儿比较，血清中IGF1-1基础值为19.1g/L，应答值为10.0g/L；IGFBP3基础值为663.1g/L，反应值为352.1g/L；GHBP 15 ppm ol/L且未经rhGH治疗，符合完全GHI(单独报告) 可见，IGF-1测验对鉴别完全性GHI有一定的临床价值。 关于IGF-1试验在生长激素缺乏症(GHD)、非GHD特发性侏儒症(ISS)和部分GHI鉴别诊断中的意义，已有不少观察
18、报告，但结果差异较大，主要问题可能是不同病理缺陷的检测结果过度重叠。 目前没有一致的临床试验鉴定标准。 据报道，仅根据GH激发峰鉴别GHI没有实用价值。 Attie等在1995年提出2: 20%的ISS患者出现低血清GHBP和IGF1，提示可能存在对GH的抵抗，但IGF1生产试验不符合完全GHI试验的诊断标准，即部分GHI可能是ISS的一个病因。 同年，Goddard等人首次报道3ISS患者存在GH受体基因突变，这是部分GHI的分子病理机制。 因此，建议本次激发试验能在一定程度上识别部分GHI，提示rhGH疗效差，或提示GH治疗应加大剂量。 对该组患者的临床观察显示，GHD患者和ISS患者之间
19、的血清IGF1的基础值存在显著差异。在ISS组中，仅提示IGF1为165g/L时GH的临床疗效可能较好，但可能局限于ISS样本的有限观察，没有统计学上有价值的诊断截断标准来识别部分GHI。 至于IGF生成试验在ISS儿童中的临床应用价值，还存在一些争议4。究其原因，可能与缺乏统一的检测程序和判定检测结果的标准有关，如GH给药剂量和时间、采血时间、IGF等检测方法，缺乏评价不同年龄、性别外源性GH反应的正常参考标准。 目前有学者提出5 8外源性GH刺激剂量对检测结果至关重要，高剂量对检测灵敏度无明显优势，宜采用低剂量刺激方法增加检测反应的灵敏度，特别是鉴别部分GHI；此外，适当延长刺激时间可能有
20、助于改善临床鉴别诊断中检验结果的重叠现象。在检测血清IGF1反应的同时，可以检测IGF-BP-3，两者结合可以获得更多的信息。 总之，IGF生产试验的临床应用价值正在被不断认识和论证。 本文的观察结果表明:(1)IGF生产试验是诊断完全性GHI的可靠实验依据；(2)IGF生产试验可以在一定程度上预测rhGH的促生长效果；(3)为ISS患者部分GHI提供临床鉴别诊断信息需要扩大观察样本数量，以丰富可靠的相关信息。 参考文献 1 Rosenfeld RG，Albertson-Wikland K，Cassorla F，等.诊断争议:儿童生长激素缺乏症的诊断修订版.临床内分泌代谢杂志，1995，80:
21、1532-1540。2 Blair JC，Camacho-Hubner C .特发性身材矮小儿童的标准和低剂量IGF1生成试验和自发生长激素分泌。临床内分泌学杂志，2004，60(2):163-168。3 Attie KM，Carlsson LM，Rundle AC，等。特发性身材矮小患者对部分生长激素不敏感的证据。全国合作社发展研究。儿科杂志，1995，127:244-250。4 Cotteril AM，Camacho-Hubner C，Woods，等.胰岛素样生长因子1代试验在矮小调查中的应用.儿科学报，1994，399:128-130。5 Goddard AD，Dowd P，Cherna
22、usek S，等。部分生长激素不敏感性:生长激素受体突变在特发性身材中的作用。国际儿科杂志, 1997年，第131卷，第51-55页。6巴克威CK，格瓦拉-阿吉雷J，普拉特KL，等。修订的IGF-1代测验:生长激素敏感性的标志。临床内分泌代谢杂志，2001，86:5176-5183。7巴克威CK，塞尔瓦卡，普拉特KL，等。胰岛素样生长因子结合蛋白-3的产生作为生长激素敏感性的一种测量。临床内分泌代谢杂志，2002，87:4754-4765。8 Darendelilre F，Ocal C，Bas F，等.矮小症患者胰岛素样生长因子(IGF)-1和IGF结合蛋白-3生成试验的评估.临床内分泌代谢杂志，2005，18:443-452。
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