临床医学论文-脊柱融合的进展及相关问题的探讨.doc

临床医学论文-脊柱融合的进展及相关问题的讨论作者:董志勇，匡冠明，郑【关键词】脊柱融合自1911年Hibbs和Atbee首次提出脊柱融合的概念以来，脊柱融合逐渐成为脊柱外科领域的常规治疗方法，广泛应用于多种脊柱疾病的治疗。 近年来，随着内固定器械的不断改进、新型植骨替代材料的应用以及手术适应证的放宽，脊柱融合术的应用迅速增加，但其存在的问题并没有得到很好的解决。 为了提高融合率和临床疗效，研究者对脊柱融合提出了多种手术观点，推动了融合外科的发展。 然而，研究者们对此争议颇多，迄今为止，还没有统一的认识。 脊柱融合手术适应证的选择脊柱融合手术的理论基础是关节融合术，因此最初用于治疗严重的脊柱侧凸、脊柱结核、骨折等。 虽然目前脊柱融合术的临床应用迅速增加，但其适应证仍不明确。 Daris等人认为脊柱融合的适应证主要是以下几种疾病:退行性椎间盘疾病(51%)、脊椎滑脱(24.5%)、椎管狭窄(10.5%)、关节强直(10%)和椎体骨折(7.3%)[1] 近年来，脊柱融合术被广泛用于治疗退行性椎间盘疾病(DDD)，占所有病例的75%[2] 特别是对于腰椎滑脱和椎管狭窄的患者，融合手术取得了良好的效果。 Moller等进行的一项随机临床研究表明，椎板切除减压融合手术的效果明显优于单纯减压手术[3] 但是对于单纯椎管狭窄的患者，融合手术并不是适应证，相关研究也表明单纯减压可以达到满意的效果。 近年来，随着椎间盘源性疼痛概念的提出，这类疾病逐渐引起人们的重视。 理论上融合手术可以去除椎间盘内的致痛因素，消除椎体间的微动，稳定椎体，因此被广泛用于治疗椎间盘源性疼痛，但目前仍存在较大争议[4] 瑞士Fritzell等人的一项研究表明，融合治疗组在缓解疼痛和改善功能方面的疗效优于保守治疗组[5]。因此，许多脊柱外科医生认为融合手术是治疗椎间盘源性疼痛的标准方法。 然而，许多研究者对此仍持保守态度。在Fritzell等人进行的同一项研究中，融合后的患者只有63%的患者具有“优秀”或“良好”的疗效，手术组的疼痛和功能改善程度不高，平均只有30%左右，只有1/6的患者疼痛完全缓解。 Ivar等通过比较患者恢复正常活动、减轻腰痛引起的焦虑、促进运动等相关因素，认为融合手术在缓解疼痛、改善功能方面没有优势[6] Deyo等人认为现有的研究只是基于EBM(循证医学)，没有盲目研究:非手术治疗组不规范，治疗方法不好；融合手术的改进是有限的[2] Errico等人注意到了Deyo的观点。针对Deyo的批评，他们认为有必要回顾上述EBM研究的主要方面，为脊柱患者的治疗提供基本要点，计算下腰痛的自然史，以及治疗的选择。他们认为融合手术支持精心挑选的难治性腰痛患者[7] Parker等人认为疼痛> 6个月、常规保守治疗无效、无明显放射痛和神经功能障碍是融合的适应证[8]，得到很多医生的认可。 上述争议的原因很多，但最重要的是缺乏大规模的前瞻性随机研究，缺乏长期随访结果。 针对上述情况，德约认为脊柱融合研究的重点应该从研究如何进行融合手术转变为研究哪些人需要接受脊柱融合治疗[2] 只有明确和规范融合手术的适应证，才能更好地促进融合手术的发展。 2内固定器械的应用最近10年，脊柱融合手术最显著的特点之一是内固定器械得到广泛应用，从80年代的23%迅速上升到90年代的41%，其中以椎弓根螺钉为主。 1996年以后，随着Cage的普及，接受融合手术的患者迅速增加。到2001年，腰椎融合的增加达到113%[9] 随着内固定器械的应用越来越多，相关的研究也逐渐发展起来，并且存在很大的争议。 早期的研究也报告了乐观的结果。Fischgrund等人观察到，在退行性腰椎滑脱患者的融合治疗中，器械使用者获得的融合率几乎是非使用者的两倍[10] Zdeblick观察到，使用刚性器械的人比不使用刚性器械的人有更高的融合率。 随着研究的深入，出现了许多完全不同的结果。汤姆森等人观察到，在使用固定器械的情况下，融合率为68%，而在未使用器械的情况下，融合率高达85%[11] 目前普遍认为，对于退行性疾病，使用内固定器械可以提高融合率，但不能相应改善疼痛。 但也有研究者认为，人们对内固定器械的应用缺乏一套评价标准，不能仅凭患者的主观疗效来判断。他们认为内固定装置在提高融合率方面的价值不应被忽视[7] Bono等人对过去20年的所有相关文献进行的Mata分析表明，使用器械似乎可以提高总融合率，但没有发现对临床疗效有积极影响。而且随着患者数量的增加，使用器械和不使用器械得到的融合率逐渐趋于一致[12] 但不可否认的是，大量文献报道应用内固定的患者再手术率增加，神经根损伤的概率大很多，术中失血量增加，手术时间延长，并发症发生率和再手术率也相应增加。 基于以上认识，研究者认为内固定装置(尤其是椎弓根螺钉)适用于脊椎滑脱、脊柱骨折移位、脊柱畸形、椎体肿瘤和假关节。 对于退行性疾病，研究人员将其分为不同的亚组。通过比较发现，器械的应用对椎间盘突出症(OH)的融合率和临床疗效无改善，但对退变性腰椎滑脱症(DDDsp)有较好的疗效。 DDDn(退行性椎间盘疾病除脊柱侧凸和稳定DDD外)可达到比DDDsp更高的融合率，但临床疗效低于前者。 研究人员认为，内固定在DDDn中的应用需要重新评估，术前应仔细评估每个患者脊柱的稳定性，以决定是否使用。应用DDDsp内固定可达到更好的疗效[13] 3脊柱融合部位和融合节段3.1脊柱融合技术的发展体现在很多方面。 融合部位的提升也是其中之一。 初次后路融合因融合率低已逐渐被临床放弃，而强力后路融合易导致椎管继发性狭窄、脊椎滑脱及狭窄患者减压后植骨床缺失[14] 后外侧融合和椎间融合(前路和后路)有了很大的发展，最近360°融合得到了广泛的应用。 据统计，后外侧融合是发展最快的技术，是目前应用最广泛的技术，其次是360°融合、后路椎间融合和前路椎间融合。 虽然椎间融合的绝对数量仍然很高，但是90年代椎间融合占所有融合病例的比例已经比80年代下降了一半左右。 一般认为360°融合可以达到比其他融合方法更高的融合率，但是Bono等人综合最近20年的相关文献后认为这些融合方法得到的融合率差别不大[12] 研究人员认为，脊柱外科医生应该仔细考虑椎体间融合和后外侧融合的细微差异。 虽然研究表明椎间融合术可以达到很高的融合率，但人们并没有研究其对临床疗效的影响。 此外，360°融合还有额外的手术风险，如失血量增加、手术时间延长等，也需要综合考虑。 3.2融合节段数目前关于融合节段数的文献很少，人们主要关注其对融合率和临床疗效的影响。 Narayan等人对比了457例腰椎后外侧融合内固定的患者，发现接受单节段融合的DDD患者可达到91%的融合率，但随着融合节段的增加，融合率明显下降。作者认为融合率与融合节段数呈负相关。 不幸的是，研究人员没有报道融合节段和临床疗效之间的关系[15] Glassman等人进行了一项3节段融合的临床研究，患者接受减压融合(使用椎弓根螺钉固定)。研究人员使用SF-36和MF来评估疗效。结果显示，单节段融合可以实现更大的改善，但由于双节段融合在SF-36上实现了出色的改善，这种差异没有统计学意义[16] Lettice等人注意到了上述研究结果。为了进一步观察融合节段的影响，他们将接受360°腰椎融合术的慢性椎间盘源性腰痛患者分为两组:短节段融合组(1 ~ 2)和长节段融合组(3 ~ 5)。经过1年和2年的随访，两组患者的PCS、PF、RP、BP和SF评分均有明显改善。作者认为严格选择 4.骨移植物来源与基因治疗4.1骨移植物来源融合段骨再生的过程需要满足三个基本条件:能够合成新骨的成骨细胞、促进细胞成骨分化的骨诱导因子、有利于血管生成和骨长入的骨诱导支架。 自体骨完全可以满足以上三点，被誉为脊柱融合的“金标准”。 但是，自体骨移植仍然存在很多不足。 许多文献报道，超过30%的患者术后出现各种并发症，包括感染、出血、骨折、神经血管损伤、去骨区疼痛、腹壁疝和骨盆不稳等。儿童和多节段融合患者的自体骨量也不足。 目前接受脊柱融合手术的患者多为退行性疾病。这些患者年龄较大，自体骨的骨诱导活性不高，且许多患者存在其他全身性危险因素，限制了自体骨在临床上的进一步应用[18] 为了改善融合节段的局部生物环境，提高骨愈合能力，降低不融合的风险，人们尝试应用各种骨移植材料。 随着对融合机制的进一步了解，研究者普遍认为好的骨移植材料应该具有成骨性、骨诱导性和骨传导性，并能提供足够的力学支持。 许多生物活性材料也成为骨移植的选择。 目前临床上主要使用同种异体骨、脱矿骨基质(DBM)、生物陶瓷和复合生长因子材料[18，19] 这些材料表现出不同的细胞学、生物化学和结构特征。 这些特点决定了它们各自的临床应用范围。比如异体骨主要用于椎体间融合，与自体骨混合。据报道，其融合率与自体骨相似。 使用骨移植替代材料的目的是尽量减少自体骨的应用，但与自体骨不同的是，目前还没有一种材料能够满足骨再生的三个基本条件，因此有研究者认为构建一种尽可能满足上述条件的复合材料是一种有效的方法[18] 4.2基因治疗与骨组织工程近年来，大量研究证实了基因治疗促进脊柱融合的可行性。 目前，大多数研究仍处于实验阶段[20 ~ 22] 大多数学者利用BMP家族基因中的BMP-2和BMP-7来促进脊柱融合。 在灵长类动物实验的基础上，Boden等人成功地将Ne-Osteo和rhBMP2等因子应用于人类临床实验，并报道了优异的临床疗效[23] 作者在本文中进行的研究证实了BMP-4在促进脊柱融合方面强于BMP-2，并且骨形成与剂量呈正相关，这为BMP-4在脊柱融合中的应用提供了理论和实验依据[24，25] 通过基因治疗和组织工程方法构建的骨移植替代材料在动物实验中取得了良好的效果，能够在脊柱融合部位长期稳定高效地表达骨生长因子，从而有效促进脊柱融合。 然而，目前相关研究刚刚起步，还存在很多问题。 比如基因治疗的研究还停留在低等动物的水平，缺乏高等动物的相关研究；基因治疗的安全性尚未得到有效验证，对基因治疗的有效剂量和效费比仍存在诸多分歧。 目前，研究人员在病毒载体、种子细胞、生物支架材料等方面尚未达成共识。病毒载体的安全性有待进一步解决；如何找到能够高效转染并长期稳定表达目的基因的靶细胞也是研究人员的热点问题。然而，研究中使用的所有支架都存在一些缺陷，没有一种载体材料具有良好的生物相容性和生物降解性、骨传导性和骨诱导性，以及良好的生物力学强度和刚度[21，22] 这些问题限制了基因治疗和骨组织工程在脊柱融合中的进一步应用。 因此，人们必须进行长期艰苦的探索，才能有效地解决这些问题。 结论与展望近十年来，脊柱融合术蓬勃发展，手术量迅速增加，各种新技术不断涌现。 然而，随着这些新技术的出现，人们发现融合手术中的一些基础问题并没有得到有效解决，融合率和临床疗效之间仍然缺乏有效的统一。 在融合的各个方面，脊柱外科医生的意见并不统一，存在大量的分歧。 许多研究者开始思考融合技术的改进是否对临床疗效产生了积极的影响。 有前瞻性研究分析了器械的应用对疗效的影响，比较了不同种类的移植材料，或不同融合方法、不同融合部位对临床疗效的影响。 其他研究回顾性报道了新技术对患者疗效的影响。 虽然所有这些研究都有不同的价值，但每个研究的结果往往是孤立的和矛盾的，因此很难得到一个可以包含每种技术影响的综合结论。 研究者期待开展更多的前瞻性随机研究，引入以人口学、围手术期信息和术后信息为核心的统一疗效报告体系，更好地解决这一问题[12] 虽然目前存在各种差异，但新技术的应用对融合外科的发展做出了相应的贡献，随着基因治疗和骨组织工程的发展，相信这些困扰脊柱外科医生的问题有望得到解决。 [参考文献] [1]李·CK，兰拉纳娜。脊柱融合术治疗退行性椎间盘疾病的回顾:需要椎间盘成形术的替代治疗方法[J].脊柱J，2004，4: 173-176。[2]戴约，纳赫姆森，米尔扎.脊柱融合手术:限制的情况[J].英国医学杂志，2004，350:722-726。[3] Moller P，Hedlund R .成人峡部裂性脊椎滑脱的手术与保守治疗的比较——一项前瞻性随机研究:第一部分[J].脊柱，2000年，25:1711-1715。[4]匡冠明，董志勇，郑，.椎间盘源性疼痛的治疗选择[J]。中国骨科杂志，2005，13: 386-388。[5] Fritzell P，Hago，Wessberg P，等.腰椎融合术与非手术治疗慢性腰痛的比较:瑞典腰椎研究y组的多中心随机对照试验[J].脊柱，2001，26:2521-2532。[6]伊瓦尔·BJ，索伦森·R，弗里斯·A，等.慢性腰背痛和椎间盘退变患者腰椎内固定融合及认知干预和锻炼的随机临床试验[J].脊柱，2003，28:1913-1921。[7] Errico TJ，Gatchel RT，Schofferman J，等.公正和平衡地看待脊柱融合手术[J].脊柱J，2004，4:129-142。[8] Parker LM，穆雷尔SE，Boden SD，等.高度选择的椎间盘源性腰痛患者的后外侧融合的结果[J].脊柱，1996，21: 1909[9] Deyo RA，Gray DT，Kreuter W，等.美国腰椎融合手术治疗退变性疾病的趋势[J].脊柱，2005，30:1441-1445。[10]Fisehgrund JS，Mackay M，Herkowitz 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